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Fenotipos en asma infantil
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Dr. Antonio Nieto
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Desde su publicación a partir de una cohorte de más de 1000 niños seguidos desde el nacimiento en Tucson (Arizona), se han venido identificando como Fenotipos de Asma Infantil tres patrones evolutivos: Niños silbantes precoces transitorios, Niños con sibilancias no Atópicas, y Niños con Asma genuina o sibilancias asociadas a IgE. Esta diapositiva representa su prevalencia relativa en relación con la edad.
Otros estudios similares son capaces de identificar patrones evolutivos adicionales (precoces prolongados, intermedios,…)
Una primera cuestión importante es si estamos hablando de “fenotipos” de “asma”: ¿se puede hablar de asma en los casos de niños silbantes precoces transitorios o en los silbantes no atópicos, o únicamente podría hablarse de asma con propiedad en los casos de sibilancias asociadas a IgE (asma alérgica)?
Otra pregunta relevante sería si es posible diagnosticar de asma a niños por debajo de los 2- -3 años de edad.
La cuestión sigue siendo controvertida: por ejemplo, una Task Force de la European Respiratory Society publicada en 2008 recomendaba no utilizar el término asma en niños preescolares, debido a la insuficiente evidencia de que la enfermedad sibilante del niño preescolar tenga similitudes fisiopatológicas con la de los niños mayores y adultos. Esta concepción está predeterminando que únicamente sería asma aquel que tiene unas características fisiopatológicas concretas.
Por el contrario, la Guía PRACTALL para el diagnóstico y tratamiento del asma infantil de la EAACI publicada también en 2008:
El recientemente publicado consenso ICON sobre asma infantil abunda en estos conceptos.
La aceptación de alguna de las premisas formuladas con anterioridad nos llevaría a concluir que si el problema no es persistente/incurable, o si aparece tempranamente, o si no se detecta IgE asociada , no se podría hablar de asma, lo que excluiría formas de asma habituales en la clínica cotidiana.
Por ejemplo, aunque cuando pueda ser más o menos frecuente, por debajo de los dos años se dan casos de asma alérgica.
Por consiguiente, desde un punto de vista conceptual, puede decirse que 15 años después nada sustancial ha cambiado en cuando a la definición de asma infantil.
Por otra parte, al igual que la fiebre, “sibilancias” en sentido estricto no es un diagnóstico, sino un síntoma/signo, que puede ser consecuencia de varias enfermedades, no necesariamente asma.
Así pues, desde mi punto de vista, restringir el diagnóstico de asma en preescolares y lactantes no sería adecuado y por ello, desde el punto de vista práctico, el uso indiscriminado del término asma resulta conveniente, siempre que ello no implique asumir implicaciones pronósticas a largo plazo ni patología subyacente.
Según el Oxford English Dictionary un fenotipo es “un tipo de organismo distinguible de otros por características observables, así como la suma total de las características observables de un individuo, contemplado como la consecuencia de la interacción de su genotipo con su ambiente”. Así pues, un fenotipo es un conjunto de características que definen un subgrupo de pacientes dentro de una enfermedad, así como su apariencia en el momento de la consulta.
Por su parte, el Diccionario de la Real Academia Española define Fenotipo como la manifestación visible del genotipo en un determinado ambiente.
Por consiguiente, un característica inherente al Fenotipo es que sea observable, visual o instrumentalmente.
Cual va a ser la evolución de un niño con asma no constituye una característica observable de modo que, lo que se ha venido definiendo cono “fenotipos” de asma infantil no lo sería en sentido estricto, desde el momento que a los 2- -3 años de vida habitualmente no es posible precedir cual va a ser el resultado final del problema.
Por el contrario, la guía PRACTALL definió cuatro fenotipos clínicos de asma infantil:
Todos ellos observables en el momento de la visita, si bien el solapamiento entre los tres primeros fenotipos es frecuente.
El reciente ICON sobre asma infantil, refuerza este concepto, y asume que otros fenotipos (ej: asma asociada a obesidad) o subfenotipos probablemente serán identificados en el futuro.
Por ejemplo, los estudios del grupo de N. Johnston y M. Sears demuestran de manera clara la existencia de un fenotipo de asma infantil cuyas exacerbaciones se relacionan con la epidemia de infecciones por rinovirus que tiene lugar 2-3 semanas tras el comienzo del curso escolar. El fenotipo clínico “observable” sería Asma inducida por virus.
El mismo grupo realizó un estudio doble ciego controlado frente a placebo, con el objetivo de comprobar si la adición de Montelukast a partir del 1 de Septiembre al tratamiento habitual que estaba llevando el niño era capaz de prevenir la epidemia de crisis de asma que tiene lugar de forma regular todos los años alrededor de la semana 38ª. Y, en efecto, tanto los días con empeoramiento de los síntomas de asma como las visitas no programadas al médico, como otras variables analizadas mejoran significativamente en el grupo de niños tratados con Montelukast.
Sin embargo, cuando se estratificó la muestra para analizar la respuesta en función de la edad y el sexo, se pudo observar que la respuesta terapéutica a Montelukast se producía en niños varones menores de 5 años, y en niñas prepuberales y puberales. Si bien los autores no son capaces de ofrecer una explicación plausible a este hecho, de confirmarse el mismo en estudios posteriores, el fenotipo clínico observable sería Asma Inducida por Virus, pero sería también observable, y por tanto constituiría un subfenotipo la respuesta al tratamiento en función de la edad y el sexo.
En el mismo sentido, un estudio doble ciego cruzado en más de 120 niños con asma alérgica persistente, evaluaba los factores que podrían influir en la respuesta terapéutica a Montelukast y Fluticasona. De esta forma, se pudio comprobar que niños con formas de asma más severa y con mayor transfondo alérgico (FEV1 prebroncodilatador e Índice de Tiffenau más bajos, mayor hiperreactividad bronquial, FeNO y ECP más elevados, IgE y Eosinofilia más altas) eran predictores de una una mejor respuesta a corticoides inhalados, mientras que la presencia de niveles más elevados de Leucotrienos en orina y una edad menor de 10 años eran factores relacionados con una mejor respuesta a Montelukast. Así, el fenotipo clínico observable sería Asma inducida por alergenos, pero dentro del mismo serían identificables una serie de subfenotipos definidos por la respuesta al tratamiento en función de la edad, de la gravedad del problema, de la intensidad de la sensibilización alérgica,…
En los últimos tiempos existe un interés creciente en el fenotipado del asma, asumiendo que ello permite una mejor caracterización diagnóstica, terapéutica y pronóstica.
Se han propuesto dos estrategias para el fenotipado del asma: Una denominada “Candidate Approach”, en la que el observador establece un parámetro a partir del cual va a clasificar a los pacientes con asma: la clínica, la anatomía patológica, la fisiología,…. Sin embargo, este modo de clasificar a los pacientes con asma está asumiendo que la clínica, o la anatomía patológica, o la fisiología,….es el modo más correcto de fenotipado, lo cual no tiene por qué ser cierto. Otra posibilidad sería utilizar una combinación de todos estos y/u otros parámetros.
Es lo que se denomina “Exploratory (o Hypotesis Free) Approach”.
Este sistema añade la posibilidad de “observar” y por consiguiente “fenotipar” el asma computacionalmente.
El sistema consiste en seleccionar una serie de variables, que se introducen en herramientas informáticas muy potentes, las cuales, de forma insupervisada y jerárquica agrupa a los pacientes en función de la similitud de sus características.
Por ejemplo, utilizando este procedimiento, los autores del Trousseau Asthma Program llevado a cabo en Francia en 315 niños con asma introducen 19 variables y son capaces de identificar 3 fenotipos de asma infantil: • Niños con asma leve • Niños con asma grave con obstrucción bronquial • Niños con asma con exacerbaciones graves y alergias múltiples
Cuando se analizaron las diferencias en las variables introducidas dependiendo de que los pacientes fueran agrupados de acuerdo a la clasificación de la GINA (persistente leve, moderada o grave) o según los nuevos cluster identificados en este estudio, mientras que en el primer caso únicamente se detectaba significación estadística en las variables relacionadas de forma directa con la gravedad, cuando la agrupación se hacía de acuerdo a estos nuevos fenotipos (leve, grave con obstrucción bronquial o asma con exacerbaciones graves y alergias múltiple) se alcanzaba significación en la práctica totalidad de las variables analizadas, lo que sugeririría que esta sería una clasificación más adecuada.
Otro estudio, utilizando el mismo sistema, en 161 niños analizando 12 variables continuas y compuestas identifica 4 clusters de niños con asma: • Asma sintomática de comienzo tardío con función pulmonar normal • Asma alérgica de comienzo precoz con función pulmonar normal • Asma alérgica de comienzo precoz con limitación leve del flujo aéreo y comorbilidades • Asma alérgica de comienzo precoz con limitación avanzada del flujo aéreo.
Mediante esta agrupación, se pudo establecer que: • Los niños con Asma sintomática de comienzo tardío con función pulmonar normal suelen llevar menos tiempo de evolución, tienen su función pulmonar conservada, y son menos atópicos. • Los niños con Asma alérgica de comienzo precoz con función pulmonar normal llevan más tiempo de evolución y suelen mantener asimismo su función pulmonar relativamente conservada. • Los niños con Asma alérgica de comienzo precoz con limitación leve del flujo aéreo y comorbilidades llevan asimismo más tiempo de evolución, presentan ya cierto deterioro de la función pulmonar, y como consecuencia de ello y de las comorbilidades asociadas consumen más recursos sanitarios. • Finalmente, los niños con Asma alérgica de comienzo precoz con limitación avanzada del flujo aéreo llevan asimismo más tiempo de evolución, tienen muchos síntomas y un deterioro notable de la función pulmonar, con hipersinsuflación pulmonar y cifras elevadas de FeNO y consumen recursos sanitarios en gran cantidad.
En todo caso, y aun cuando esta aproximación pueda ser más precisa, no está exenta del sesgo potencial derivado de cuántas y cuáles son las variables consideradas. Así, el número y las características de los clusters identificados varía dependiendo de los factores mencionados.
Por otra parte, los fenotipos constituyen en realidad la expresión observable de una serie de mecanismos fisiopatológicos…
…que en los últimos tiempos se han dado en llamar Endotipos.
Es asimismo posible que un determinado fenotipo responda a la interacción de más de un endotipo.
Por su parte, los endotipos responden a la interacción entre el genotipo y el ambiente.
Ello concidiona asimismo la respuesta farmacológica. Por ejemplo, este estudio analiza la respuesta (en mejoría del FEV1) a Montelukast dependiendo de los polimorfismos en el gen inductor de la 5-Lipooxigenasa (ALOX5), así como en el de la Multi-Drug Related Protein (MRP1). Y se puede observar que la respuesta es significativamente mayor en pacientes homozigotos GG en el primer caso y heterozicotos CT en el segundo, en comparación con otros genotipos.
Una gran heterogeneidad en la respuesta farmacológica es apreciable asimismo con otros tratamientos como los Corticoides inhalados. Un resumen de tres estudios publicados con Flunisolida, Budesonida y Triamcinolona demuestra que, si bien hay pacientes en los que, cuando son sometidos a estos tratamientos, su FEV1 mejora de forma muy notable (> 10%), existe una proporción no desdeñable de pacientes cuya mejoría no es tanta, o que incluso empeoran.
Cuando se analizan los polimorfirmos en el Corticotropin releasing hormone receptor 1 (CRHR1), se puede apreciar que la respuesta a los corticoides inhalados viene en gran medida concidionada por el genotipo del gen inductor del mencionado receptor.
En todo caso, al contrario de lo que ocurre con enfermedades mono o paucigénicas, el asma y la alergia se han relacionado de forma directa o indirecta con más de 100 genes.
La interacción nimerosos potenciales factores ambientales con tan elevado número de genes complica sobremanera el endotipado y sussecuente fenotipado de los pacientes con asma. Herramientas informáticas que posibiliten la integración de la genómica con la “ambientonónimca” es posible que permitan en el futuro la elaboración de herramientas combinadas que permitan una pronóstica más preciso respecto a:
Por si ello fuera poco, datos recientes confirman la importancia de la epigenómica en el desarrollo del asma,…
Una complicación adicional es que los fenotipos pueden no ser permanentes en el tiempo; así, no es infrecuente que un asma inicialmente inducida por virus devenga en un asma alérgica o inducida por ejercicio, o ambas.
La cuestión por tanto reviste una considerable complejidad que impide en este momento un endo-fenotipado preciso de los niños con asma.
En todo caso, no debe renunciase a priori una aproximación en este sentido, con las herramientas disponibles en la actualidad, dado que ello puede orientar respecto al tratamiento inicial más aconsejable,….
…al nivel asistencial más aconsejable, a la monitorización más recomendable, etc.
Por ello, intentar el fenotipado de los niños con asma:
En resumen,… [Volver] | ||
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