INTRODUCCIÓN

El asma en particular, y las enfermedades alérgicas en general, son entidades nosológicas que tienen una importante base genética, aspecto ya destacado desde las primeras descripciones de la enfermedad (Salter, 1860) y estudiado de modo más sistemático desde principios del siglo pasado (Cooke RA and van der Veer A, 1916. Human sensitization. J Immunol 1916;1:201-205). A modo de ejemplo, para establecer si una enfermedad tiene una base genética, se han utilizado los estudios en gemelos. En el caso del asma, los estudios en gemelos muestran una correlación mucho mayor en gemelos monocigóticos (MZ) (0,43-0,81), cuyo DNA nuclear es idéntico, que en gemelos dicigóticos (DZ) (0,15- 0,47), quienes, en promedio, comparten un 50% de su material nuclear. La comparación de las tasas de concordancia y de las correlaciones en gemelos MZ y DZ ayudan a determinar en qué medida un rasgo determinado puede influido por los genes. Así, en el caso de un rasgo que estuviera completamente determinado por los genes, el coeficiente de correlación para las parejas de gemelos MZ sería de 1,0. Por el contrario, un coeficiente de correlación de 0,0 implicaría que la semejanza entre los gemelos MZ para el rasgo en cuestión no es distinta de la esperada por el azar. En el caso de los gemelos DZ, es de esperar un coeficiente de correlación de 0,50 para un rasgo totalmente determinado por los genes. De los estudios realizados en gemelos, se deriva la heredabilidad (h) de una enfermedad, que sería el porcentaje de variación de la población con relación a un rasgo que se debe a los genes (desde un punto de vista estadístico, se corresponde con la proporción de la varianza total de un rasgo debida a los genes). Una fórmula sencilla para calcular la heredabilidad partiendo de las correlaciones en gemelos es: h = 2(cMZ – cDZ), donde cMZ es la tasa de concordancia para los gemelos monocigóticos y cDZ la tasa para los dicigóticos). Así, cuanto más determinado esté un rasgo por factores hereditarios, más se aproximará h a 1,0 (puesto que cMZ estará próxima a 1,0 y cDZ a 0,5). Según decrece la diferencia entre las correlaciones, la heredabilidad se aproxima a cero. En el caso del asma, diversos estudios han determinado una heredabilidad entre 0,36-0,79 (Ober, 2005).

Sin embargo, parece claro que la heredabilidad del asma no es completa, es decir, existen otros factores implicados, que en este caso son los factores ambientales. En este sentido, se considera que el asma es una enfermedad multifactorial, en la que la expresión final de la misma depende de la interacción entre unos determinados factores genéticos y unos factores ambientales concretos (como la exposición al humo del tabaco, la exposición a alérgenos, las infecciones víricas, la exposición a endotoxinas bacterianas o la exposición a animales, entre otras) (Ober, 2005). La función pulmonar es también el resultado de interacciones entre factores genéticos e influencias ambientales y resulta muy importante en el asma. A continuación se revisarán los aspectos más importantes relacionados con la genética de la función pulmonar en el asma.

DESARROLLO EMBRIONARIO DEL PULMON

El desarrollo pulmonar es un proceso altamente organizado, de notable complejidad y tremendamente dinámico (revisado en Iñigo S, Sánchez I. Desarrollo pulmonar. www.neumologia-pediatrica.cl). De modo esquemático, sobre los días 24-26 de gestación, surge el primordio pulmonar, a modo de divertículo ventral derivado del intestino primitivo anterior – de origen, por tanto, endodérmico-, que se introduce en el mesénquima circundante y que progresa mediante divisiones dicotómicas, dando origen a las estructuras proximales del árbol traqueobronquial. De este modo, todo el epitelio respiratorio es de origen endodérmico, mientras que el cartílago, músculo liso, tejido conectivo y vasos son de origen mesodérmico. Se piensa que es el mesodermo circundante el que dirige el proceso de arborización traqueobronquial. De este modo, hacia el final de la decimocuarta semana ya se han formado los bronquiolos terminales y hacia la vigésimo séptima semana ya están constituidos los acinos respiratorios, incluyendo los bronquiolos alveolares, los ductos alveolares y los alvéolos primitivos. Sobre las 24 semanas ya se ha establecido la barrera alvéolo-capilar, y se empieza a sintetizar surfactante por parte de los neumocitos de tipo II. Hacia la trigésimo sexta semana de gestación se comienzan a formar los auténticos alvéolos, que, en el recién nacido a término, suponen un 30-50% de los alvéolos del adulto. A partir del nacimiento, existe un gran desarrollo del parénquima pulmonar, produciéndose, durante los primeros tres años, la formación acelerada de alvéolos, con maduración de los ductos transicionales y los sáculos alveolares, así como la maduración microvascular, proceso mediante el cual se remodela la irrigación septal, pasando de un asa capilar doble a un asa capilar única. Desde los 3 a los 8 años se produce un crecimiento del pulmón con aumento del tamaño y del número de los alvéolos; más tarde, el crecimiento pulmonar acompaña al del resto del organismo. De este modo, el volumen pulmonar se dobla desde el nacimiento hasta los tres años, se dobla de nuevo a los 5 años y vuelve a doblarse al llegar a la edad adulta. El número de alvéolos pasa de 20-50 millones al nacer a 300 millones en el adulto y la superficie de intercambio gaseoso pasa de 2,8 m² al nacimiento a 75 m² en la edad adulta.

El desarrollo pulmonar, como se ha mencionado, es un proceso altamente organizado en el que se ha observado la actuación controlada y sucesiva de diversos factores controladores, tales como factores de transcripción, factores de crecimiento y sus receptores, proteínas de la matriz extracelular y moléculas de adhesión. En las distintas fases del desarrollo se pueden producir anomalías, debidas a factores materno-fetales (p. Ej. oligohidroamnios), genéticos (p. Ej. déficit de proteína B del surfactante) o del desarrollo. Además, determinados factores externos pueden afectar la función pulmonar. Así, una nutrición inadecuada, la exposición al humo del tabaco, la contaminación ambiental y, en menor medida, la contaminación de interiores, pueden afectar al desarrollo pulmonar. También se dispone de datos que sugieren la influencia de las infecciones víricas en el desarrollo pulmonar. (Holgate,2009).

EFECTO DEL ASMA SOBRE LA FUNCIÓN PULMONAR

La historia natural de la función pulmonar en el asma no se conoce del todo, aunque diversos estudios indican que parece que la reducción de la función a lo largo del tiempo es más acusada en los pacientes con asma que en los sujetos normales. Así, en un importante estudio de seguimiento de la función pulmonar realizado en una población danesa, Lange y cols, (Lange, 1988), analizaron el cambio en el FEV1 a lo largo de 15 años de seguimiento en una población de 17.506 personas, de las cuales 1.095 padecían asma. Los autores encontraron que la reducción del FEV1, normalizada por la estatura, era significativamente superior en los asmáticos que en los no asmáticos, y que esta reducción se producía tanto en varones como en mujeres y tanto en fumadores como en no fumadores. En este sentido, los autores indican que, a la edad de 60 años, un varón medio de 1,75, no fumador, tenía un FEV1 medio de 3,05 litros, frente a los 1,99 l de un varón similar, asmático y fumador.

Se piensa que estos cambios pueden deberse al problema de la remodelación bronquial que se produce en el asma. Así, se ha observado que los pacientes con asma presentan hipertrofia e hiperplasia del músculo liso, fibrosis subepitelial, engrosamiento de la membrana basal, aumento de depósito en la matriz extracelular, angiogénesis y alteraciones de la función del epitelio, incluyendo metaplasia e hiperplasia de las células caliciformes (Tang, 2006). Estos cambios están presentes en los adultos, pero se han podido observar también en niños con asma (Payne, 2003). En este proceso, que es similar al proceso de reparación de lesiones del epitelio bronquial (Davis, 2009), son importantes, entre otros, los factores de crecimiento y las metaloproteasas de la matriz extracelular.

Una de las posibilidades que explicaría este superior declinar de la función pulmonar en los pacientes asmáticos es que este proceso de remodelación de las vías respiratorias en el asma tenga una base genética. En este sentido, en modelos animales se han podido observar diferencias entre las distintas cepas en cuanto al proceso de remodelación. Así, Shinawaga y cols (Shinawaga y Kojima, 2003), en un modelo múrido en el que utilizaron cuatro cepas diferentes de ratones, a los que sensibilizaron con ovoalbúmina (OVA) y realizaron posteriormente provocaciones bronquiales seriadas con OVA, estudiando el lavado broncoalveolar y la histopatología, pudieron observar notables diferencias entre las cepas, tanto en cuanto a la respuesta como a la remodelación de las vías respiratorias: los ratones de la cepa A/J presentaron mayor inflamación eosinofílica, mayor depósito de colágeno y mayor engrosamiento de la pared alveolar que los ratones de las otras cepas. En algunas de ellas (C57BL/6 y C3H/HeJ) no se observó infiltración de eosinófilos ni engrosamiento de la pared de las vías respiratorias ni hiperreactividad bronquial. Es decir, al menos en modelos animales, parecen existir respuestas diferentes, en cuanto al proceso de inflamación y remodelación, a un mismo estímulo, sugiriendo una notable influencia genética en el proceso.

En el ser humano, también existen algunos datos que muestran la influencia genética en el proceso del declinar de la función pulmonar. En un estudio realizado en siete cohortes que incluían niños y adultos (con más de 8300 sujetos), (Hunninghake, 2009) los autores observaron una asociación entre la función pulmonar – VEMS prebroncodilatador – y un polimorfismo de un único núcleotido (SNP) en el gen que codifica la metaloproteasa 12 de la matriz extracelular (MMP12). Los investigadores encontraron que una variante funcional de la región promotora de MMP12 (−82A®G) se asociaba con el VEMS en los niños con asma; también observaron que esta variante se asociaba con un aumento del VEMS en adultos fumadores y exfumadores, pero no en adultos que nunca habían fumado. Este estudio muestra, pues, una asociación entre genes (SNP en MMP12) y medio ambiente (tabaquismo).

GENES RELACIONADOS CON LA FUNCIÓN PULMONAR

No se conocen bien los genes implicados en el desarrollo de la función pulmonar. Recientemente se han realizado dos estudios importantes, buscando la relación entre genes y función pulmonar. En el primero de ellos, Repapi et al (Repapi, 2009), realizaron un estudios de asociación en genoma completo (GWAS) con el FEV1 y el cociente FEV1/FVC en 20.288 participantes procedentes de 14 estudios de individuos con ancestros europeos, realizando un metanálisis de las señales más intensas con los datos del genotipado directo (32.184 individuos adicionales) y con datos in silico. Los autores confirmaron el locus 4q31 (HHIP) y encontraron cinco loci adicionales: 2q35 (TNS1), 4q24 (GSTCD), 5q33 (HTR4), 6p21 (AGER) y 15q23 (THSD4). Los análisis de expresión de mRNA mostraron la expresión de HHIP, TNS1, GSTCD, AGER, HTR4 y THSD4 en el tejido pulmonar humano. En la Tabla 1 se indican el nombres y la ubicación cromosómica estos genes. En el segundo estudio, realizado por Hangkok et al. (Hangkok , 2010), los autores realizafron un metanálisis de un GWAS de FEV1 y FEV1/FVC, que incluía 20.890 participantes con ancestros europeos procedentes de cuatro consorcios y encontraron ocho loci asociados con FEV1/FVC (HHIP, GPR126, ADAM19, AGER-PPT2, FAM13A, PTCH1, PID1 y HTR4) y un locus asociado con FEV1 (INTS12-GSTCD-NPNT). En la tabla 2 se muestran los nombres y la ubicación cromosómica de estos genes. No se conoce bien la función de todos estos genes; algunos se han asociado con el desarrollo embrionario, como HHIP, otros con la destoxificación, como GSTCD, y otros, como ADAM19, con procesos de remodelación.

GENES ASOCIADOS CON UN DETERIORO ACELERADO DE LA FUNCIÓN PULMONAR EN ASMÁTICOS

No se dispone de muchos estudios que relacionen el deterioro de la función pulmonar en los asmáticos con una base genética. El problema fundamental es que, para realizar este tipo de estudios, es necesario disponer de una cohorte a la que se le haya controlado la función pulmonar durante un periodo de tiempo prolongado, de muchos años, para poder observar una alteración significativa de la misma. Estas cohortes son escasas, aunque, no obstante se dispone de algunas de ellas. Este tema ha sido revisado recientemente por Kopelman y Sayers. (Kopelman y Sayers, 2011). Siguiendo a estos autores, los genes que se han implicado en el deterioro de la función pulmonar en asmáticos han sido:

1. ADAM33: A disintegrin and metalloproteinase domain 33

2. ESR1: Estrogen receptor 1

3. PLAUR: Urokinase plasminogen activator receptor

4. VEGF: Vascular endothelial growth factor

A continuación de comentarán los principales estudios sobre genes y deterioro de la función pulmonar en pacientes con asma.

ADAM33

Fue este el primer gen descubierto mediante clonación posicional. La proteína ADAM33, perteneciente a la superfamilia ADAM, de metaloproteasas dependientes de zinc, es un proteína compleja que consta de múltiples dominios: prodominio, catalítico, metaloproteasa, de unión a integrinas, EGF (contacto intercelular), transmembranario e intracitoplasmático. Se expresa en el epitelio bronquial, en el músculo liso bronquial, en miofibroblastos y en fibroblastos. Es capaz de escindir proteínas de la superficie celular y puede facilitar la liberación de citocinas y factores de crecimiento y participar en procesos de angiogénesis. Por todo ello se ha postulado que ADAM33 puede estar implicada en los procesos de remodelación en el asma. Jongepier y cols. (Jongepier, 2004) realizaron un estudio en 200 asmáticos con HRB, que habían sido evaluados inicialmente entre 1963 y 1975 (todos menores de 45 años en ese momento), de los cuales el 81,9% eran atópicos, con una media de IgE de 93 (1–2880) kU/L y un periodo medio de seguimiento de 22 años (2-34). Los autores observaron que una mayor reducción pulmonar en los pacientes con asma se asociaba con determinados SNP: rs528557G/C(S_2), rs2280091A/G(T_1), y rs2280090G/A(T_2). Por otro lado, determinados SNP de ADAM33 se han asociado con un mayor deterioro de la función pulmonar en una población general de 1.390 pacientes seguidos durante 25 años (van Diemen CC, 2005).

ESR1

En el asma se han observado varios hechos relacionados con el sexo: por un lado se observa una distinta incidencia en varones y mujeres, que varía en relación con la edad, pasando por un mayor predominio en varones antes de la pubertad, a un predominio de mujeres a partir de ese momento, con una disminución de la incidencia del asma en las mujeres postmenopáusicas. Además, existe una mayor gravedad del asma en las mujeres y un 25-40% de las mujeres con asma presentan un empeoramiento perimenstrual (Eliasson, 1986). Por otro lado, se ha descrito que la administración de estradiol aumenta en dos veces la incidencia postmenopáusica de asma tras al menos 10 de años de terapia de sustitución (Troisi, 1995). Todo ello hace pensar en un efecto de las hormonas femeninas en el asma. En este sentido, Dijkstra y cols. (Dijkstra, 2006) evaluaron cinco SNP del gen del receptor de estrógenos, ESR1, en 200 individuos con asma y sus familias, con una n globlal de 1.249 individuos. A todos ellos se les había evaluado entre 1962 y 1975, recogiendo, en ese momento una evaluación comprehensiva del asma (que incluía, entre otras cosas, función pulmonar, reversibilidad y estudio de la hiperreactividad bronquial); esta misma evaluación se repitió entre 1991 y 1999. Los autores encontraron que, en los pacientes con asma los cinco SNP se asociaban con un excesivo declinar de la función pulmonar. En el subanálisis por sexo, estas asociaciones resultaron estadísticamente significativas únicamente en las mujeres.

PLAUR

Este gen ha sido implicado en procesos de diferenciación celular, proliferación, migración y fibrinolisis , por lo que se piensa que pueda contribuir a la patogenia del asma mediante la remodelación de las vías respiratorias. Se ha observado que está sobre-expresado en el esputo de pacientes con EPOC (Xiao, 2005) y, recientemente, se ha asociado con el asma (Begin, 2006) Barton y cols. (Barton, 2009) publicaron en 2009 un estudio realizado en 587 familias del Reino Unido y de Holanda (n=2819), procedentes de distintas poblaciones, en el que observaron que determinados SNP de PLAUR se asociaban con susceptibilidad al asma y a la HRB (SNP en región 5’, intrón 3 y región 3’) y, lo que concierne más a la presente revisión, que determinados SNP de la región 3’ y de la región 5’ se asociaban con el declinar de la función pulmonar en los sujetos con asma (procedentes del estudio holandés).

VEGF

En relación con VEGF, se ha observado varios hechos relevantes respecto al asma. Así, se ha observado que los niveles de VEGF están elevados en el BAL de pacientes con asma y su expresión se correlaciona inversamente con la función pulmonar (Hoshino, 2001). También se ha comunicado que la expresión de VEGF y VEGFR se correlaciona con la remodelación de las vías respiratorias y con un aumento de la HRB a la metacolina. Por último, se ha podido comprobar que el tratamiento con budesonida/formoterol durante 6 meses disminuye la expresión de VEGF y VEGFR y la remodelación bronquial (Wang, 2008). Sharma y cols. (Sharma, 2009) evaluaron 10 SNP de VEGF en niños del estudio CAMP, con replicación en una cohorte de niños portorriqueños, y encontraron una asociación del SNP rs4711750 y su haplotipo con el cociente FEV1/FVC; el estudio longitudinal confirmó una asociación con el declinar de este cociente a lo largo de 4 años y medio de observación.

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