ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA

Las cifras de prevalencia de alergia a veneno de himenópteros (AVH) varían mucho de acuerdo al método diagnóstico utilizado (prueba cutánea o IgE).

La demostración de IgE específica a veneno es la piedra angular del diagnóstico (1), donde las pruebas cutáneas son el método más rápido y sensible de detectar IgE específica frente a los venenos. Las concentraciones habituales oscilan entre 0,001 ug/ml y 1 ug/ml para extractos estándares (2). La sensibilidad de las determinaciones de IgE específica sérica es menor que la de las pruebas cutáneas. Sin embargo, pueden confirmar una historia sugestiva con pruebas cutáneas negativas, por lo cual se utilizan de forma complementaria.

De acuerdo a la metodología del estudio o a la técnica de recolección de datos (encuesta, retrospectivo), la frecuencia de reacciones locales secundarias a picaduras de himenópteros, varía entre el 2,4 y 26,4% (3), mientras que la de reacciones sistémicas es 0.3-8.9%, con anafilaxia en 0.3-42.8% de los casos (4). Respecto a la tasa de mortalidad, ésta oscila entre el 0,03 y el 0.48 por millón de habitantes (5).

La probabilidad de anafilaxia tras una reacción local exagerada es de aproximadamente un 5%, en comparación de al menos en un 60% en pacientes con historia de anafilaxia por una picadura con pruebas cutáneas positivas (6).

Las reacciones a picaduras de himenópteros pueden oscilar desde reacciones locales hasta reacciones sistémicas de distintos grados de gravedad. Las reacciones sistémicas se clasifican de acuerdo a la clasificación de Muller en: Grado I, II, III y IV

Para este estudio, la gravedad de las reacciones de los pacientes se clasificará de acuerdo a 2 categorías: grado I – II (pacientes con anafilaxia leve) y grado III – IV (pacientes con anafilaxia grave).

La inmunoterapia específica con veneno de himenópteros (IVH) se recomienda a todos los pacientes con reacción sistémica severa y moderada. No suele estar indicado en el resto de situaciones a menos que otros factores de riesgo estén presentes. (1)

La IVH es capaz de inducir un incremento de los niveles de anticuerpos bloqueantes IgG4 durante los primeros meses de tratamiento y se mantienen elevados durante todo el tratamiento. Este aumento de los niveles de IgG4 es similar al que se observa en aquellos pacientes que desarrollan una inmunidad natural frente a picaduras de himenópteros, como algunos apicultores. Por otra parte, se ha podido comprobar que la IVH es capaz de modular la respuesta del sistema inmune, produciendo un descenso de la IL-4 e IL-5 (citoquinas Th2) y un incremento del IFN- (citoquina Th1) a los 7 días de haberse llegado a la dosis máxima tras iniciación con pauta ultra-rápida de 1 día. Además se ha encontrado un aumento de la IL-10, producida por linfocitos T reguladores (Tr), similar a lo que ocurre en los apicultores que toleran el veneno de forma natural tras sucesivas picaduras. También se ha podido observar que la IVH es capaz de ejercer un papel modulador sobre los linfocitos B.

La IVH es un tratamiento altamente eficaz, habiendo demostrado una protección del 95-97% de los pacientes vacunados (8). Siendo eficaz en el 95% de pacientes alérgicos al veneno de avispa y aproximadamente 80% de los alérgicos al veneno de abeja (1).

La seguridad de la IVH está condicionada por dos variables conocidas: la pauta utilizada en la fase de iniciación o incremento de dosis y el tipo de veneno. La IVH con veneno de abeja produce más reacciones sistémicas que con veneno de avispa y tiene una menor eficacia (9).

Conocer los factores de los que depende la gravedad de la reacción son cuestiones clave para definir protocolos de diagnóstico que permitan predecir el tipo de reacción que sufrirá un determinado paciente sensibilizado a veneno de himenópteros en caso de ser picado de nuevo, y cuál ha de ser la pauta de tratamiento más indicada.

Existen factores que deben ser considerados en la estimación del riesgo de repicadura de mayor gravedad tales como la edad del paciente, la severidad de la reacción previa, la localización de la picadura y el insecto responsable. Se sabe que la abeja inyecta una mayor cantidad de veneno que la avispa, y se ha visto que la reacción a la repicadura es más grave en sujetos sensibilizados a abeja que a avispa. Otro factor de riesgo es un domicilio cerca de colmenas, trabajar al aire libre y la apicultura (10); Teniendo un mayor riesgo de reacciones los apicultores que reciben menos de 10 picaduras/año, tienen antecedentes personales de atopia o presentan síntomas respiratorios mientras trabajan en las colmenas. También se han identificado como factores de riesgo el estar en tratamiento con - bloqueantes o con IECAs (11).

A la vista de lo anteriormente expuesto, existen todavía una serie de cuestiones claves a resolver para el mejor diagnóstico, tratamiento y control de nuestros pacientes. En estas cuestiones, y a la luz de los resultados obtenidos en otras áreas de alergología, detectándose errores en diagnóstico, fracasos terapéuticos consiguientes e incluso proteínas que actúan como marcadores de gravedad y evolución, el diagnóstico molecular podría ser de utilidad también en este área.

El presente estudio observacional y retrospectivo, tiene como objetivo la verificación diagnóstica mediante las técnicas de diagnóstico por componentes de las técnicas en uso hasta el momento actual.

También sería deseable poder determinar los posibles factores de riesgo que incidan en la gravedad, en la determinación de la eficacia y tolerancia de la inmunoterapia en pacientes que sufrieron una reacción anafiláctica tras picadura de estos insectos.

MATERIAL Y MÉTODOS

Para el análisis de las variables se seleccionaron todos los pacientes que iniciaron la inmunoterapia hace al menos 3 años (504 hasta la fecha actual), y se está realizando el estudio en tres tiempos diferentes: basal, al alcanzar la dosis de mantenimiento y a los tres años de tratamiento.

Variables:

Para todos los participantes en el estudio estamos analizando:

• Datos demográficos, clínicos y de tratamiento: Historia clínica y Ficha de Tratamiento (mismo extracto, dos pautas, Registro Inmunowin y Repicadura).

• Pruebas cutáneas, IgE extracto completo,Triptasa e IgE frente a componentes en cada tiempo del estudio

RESULTADOS PRELIMINARES

Descriptiva global: Las siguientes tablas muestran datos de edad de los pacientes e insecto utilizado en tratamiento.

Datos de eficacia del tratamiento

Las dos tablas siguientes muestran la evolución de la IgE frente a extracto completo en el global de los pacientes y los datos de eficacia medida por reacción tras repicadura:

Datos de Certeza en el Diagnóstico

AVISPA

Sobre un total de 45 pacientes, las coincidencias diagnósticas entre IgE a extracto completo e IgE a Ves v 5 se reflejan en la tabla siguiente (se ha considerado positivo un valor >0,35):

De estos pacientes, 13 han sufrido repicadura, con los resultados siguientes:

El "n" es muy pequeño para sacar conclusiones, aunque sí parece que en los +/+ la NO reacción a la repicadura es superior a la reacción a la repicadura

ABEJA Sobre un total de 42 pacientes, las coincidencias diagnósticas entre IgE a extracto completo e IgE a Api m 2 se reflejan en la tabla siguiente (se ha considerado positivo un valor >0,35):

De estos pacientes, 16 han sufrido repicadura, con los resultados siguientes:

CONCLUSIONES Y REFLEXIONES PROVISIONALES:

Los resultados preliminares apuntan hacia la utilidad del Diagnóstico molecular en la indicación y elección de tratamiento correcto en los pacientes alérgicos a venenos de himenópteros.

BIBLIOGRAFÍA

1. Krishna MT, Ewan PW, Diwakar L, Durham SR, Frew AJ, Leech SC, Nasser SM. Diagnosis and management of hymenoptera venom allergy: British Society for Allergy and Clinical Immunology (BSACI) guidelines. Clin Exp Allergy. 2011 Sep;41(9):1201-20. Guía para el manejo de pacientes con alergia a veneno de himenópteros, que incluye epidemiología, factores de riesgo, características clínicas, pruebas diagnósticas, inmunoterapia y recomendaciones para las posibles áreas de investigación futura

2. Hamilton R. Diagnosis and treatment of allergy to hymenoptera venoms. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2010; 10.309-311. Puesta al día de los procedimientos diagnósticos en la anafilaxia a veneno de himenópteros, con especial referencia a las pruebas cutáneas con distintos tipos de extracto, diagnostico por uso de triptasa basal elevado como un factor de riesgo de reacciones severas

3. Clark S, Camargo CA. Epidemiology of anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am 2007;27:145- 163 Articulo de referencia de la epidemiologia de la anafilaxia a himenópteros. Entender la epidemiologia tiene importantes implicaciones para la prevención y manejo de los pacientes. Realizando estimaciones e incidencias de reacciones graves.

4. Bilò MB. Anaphylaxis caused by Hymenoptera stings: from epidemiology to treatment. Allergy. 2011 Jul;66 Suppl 95:35-7. Revisión de epidemiología , factores agravantes y tratamiento con inmunoterapia en paciente que sufrieron una anafilaxia, causada por picaduras de himenópteros.

5. Biló BM, Bonifazi F. Epidemiology of insect-venom anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:330-7 Articulo de revisión que muestra la epidemiología, historia natural y factores de riesgo de la alergia a veneno de himenópteros.

6. Koterba AP, Greenberger PA. Stinging insect allergy and venom immunotherapy. Allergy Asthma Proc. 2012 May-Jun;33 Suppl 1:S12-4. Revisión de epidemiologia y respuesta tras tratamiento con inmunoterapia especifica

7. Bilò MB, Rueff F, Mosbech H , Bonifazi F, Oude-Elberink JN, Birnbaum J, Bucher C, Forster J, Hemmer W, Incorvaia C, Kontou Fili K, Gawlik R, Muller U, FernandezJ, Jarish R, Jutel M, Wuthrich B. EAACI Position Paper on Diagnosis of hymenoptera venom allergy. Allergy. 2005; 60:1339-49. Último posicionamiento oficial de la Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica sobre diagnóstico de la alergia a veneno de himenópteros en el que se insta al uso del diagnóstico por componentes para el diagnóstico diferencial entre la doble sensibilización verdadera a véspidos y abeja y la aparente por sensibilización a alérgenos responsables de reactividad cruzada que ocasionan falsos positivos en las técnicas diagnósticas convencionales.

8. Golden DBK. Long-term outcome after venom immunotherapy. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2010; 10(4):337-41. Revisión que resume tanto observaciones antiguas como nuevas sobre los resultados después de dejar la inmunoterapia, así como la relación entre mayor probabilidad de recidiva y pacientes con mastocitosis o triptasa basal elevada.

9. Brown TC, Tankersley MS. The sting of the honeybee: an allergic perspective. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011 Dec;107(6):463-70. Recopilación de articulos enfocado a las caracteristicas y consideraciones especiales de la alergia a abejas.

10. Von Moos S, Graf N, Johansen P, Müllner G, Kündig TM, Senti G. Risk assessment of hymenoptera re-sting frequency: implications for decision-making in venom immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol. 2013;160(1):86-92. Estudio retrospectivo que determinó la frecuencia de re-picadura de himenópteros, con el fin de destacar los pacientes con mayor riesgo y valoración de costo-beneficio de la inmunoterapia

11. Rueff ller U, Scheipl F, Aberer W, Birnbaum J, MB, M F, Przybilla B, Bil Bodzenta-Lukaszyk A, Bonifazi F, Bucher C, Campi P, Darsow U, Egger C, Haeberli chenhoff H, Lang R, Quercia O, Reider rner M, Kucharewicz I, K G, Hawranek T, K thrich B. Predictors of severe N, Severino M, Sticherling M, Sturm GJ, W systemic anaphylactic reactions in patients with Hymenoptera venom allergy: importance of baseline serum tryptase-a study of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2009 Nov; 124(5):1047-54. Artículo de referencia en la constatación de que los niveles basales elevados de triptasa suponen un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones anafilácticas de mayor gravedad por picadura de himenópteros.

12. Treudler R, Simon JC. Overview of Component Resolved Diagnostics. Curr Allergy Asthma Rep. 2013;13(1):110-7. Resumen que actualiza la evolución de las pruebas enfatizando el diagnóstico por componentes

13. Cuesta-Herranz J, Barber D, Blanco C, Cistero-Bahíma A, Crespo JF, Fernández-Rivas M, Fernández-Sánchez J, Florido JF, Ibáñez MD, Rodríguez R, Salcedo G, Garcia BE, Lombardero M, Quiralte J, Rodriguez J, Sánchez-Monge R, Vereda A, Villalba M, Alonso Díaz de Durana MD, Basagaña M, Carrillo T, Fernández-Nieto M, Tabar AI: Differences among Pollen-Allergic Patients with and without Plant Food Allergy. Int Arch Allergy Immunol 2010;153:182-192. Estudio en el que se constatan diferentes patrones de sensibilización a un panel de alérgenos moleculares entre pacientes polínicos en relación a si padecen o no alergia a alimentos vegetales concomitante.

14. Lizaso MT, García BE; Tabar AI, Lasa E, Echechipía S, Alvarez MJ, Anda M, Gómez B, Comparison of convencional and component-resolved diagnostic by two different methods (advia- Centaur/microarray-ISAC) in pollen allergy. Annals of allergy and clinical inmunology, 2011;107(1):35-41. Estudio de la utilidad práctica del diagnóstico por componentes en la toma de decisiones en relación a la composición de la inmunoterapia de pacientes con polinosis.