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Conferencia
Inaugural: |
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Dr. Juan Fraj Lázaro |
RECEPTORES MUSCARINICOS EN EL PULMON En los pulmones, los fármacos anticolinérgicos bloquean los receptores muscarínicos ubicados en el músculo liso bronquial, las glándulas submucosas y los nervios parasimpáticos para regular la contracción del músculo liso, la secreción glandular y la liberación de acetilcolina (ACh), respectivamente. Se han identificado cinco subtipos de receptores muscarínicos (1), M1-M5, todos pertenecientes a la gran familia común de receptores acoplados a la proteína G, con siete dominios transmembrana estructurales. En el pulmón humano la acetilcolina induce broncoconstricción al estimular los receptores M3 situados sobre el músculo liso (2). Aunque la contracción del músculo liso bronquial está mediada por los receptores M3, la mayoría de receptores muscarínicos encontrados en él corresponden al subtipo M2 (3), en una proporción 4:1. A través de la inhibición de la adenilatociclasa (4), estos receptores M2 contribuyen, indirectamente, a la contracción del músculo liso al limitar su relajación mediada por los b-adrenoceptores. La secreción glandular también está mediada por los receptores muscarínicos M3 ubicados en las células de las glándulas submucosas (5).Los receptores muscarínicos están también presentes en los nervios parasimpáticos que inervan los pulmones (6). Los receptores muscarínicos M2, ubicados en las terminaciones nerviosas parasimpáticas presinápticas, restringen la liberación de acetilcolina mediante un mecanismo de retroalimentación negativa (7). El bloqueo de los receptores M2 con sus antagonistas muscarínicos selectivos, tales como gallamina, potencia, significativamente, la broncoconstricción inducida vagalmente (8), de forma que, la liberación masiva de ACh desde las terminaciones nerviosas presinápticas contribuye decisivamente a la hiperreactividad bronquial. Estos receptores neuronales M2 son vulnerables y, por ende, su función se ve significativamente reducida después de infecciones víricas respiratorias, exposición a alérgenos y al ozono (9). También se muestran hipofuncionales en humanos con asma (10). Esta hipofunción está mediada, al menos en parte, por una autorregulación negativa de la expresión del receptor. En la tabla I se resumen los subtipos de receptores muscarínicos presentes en el pulmón humano junto con su localización topográfica y su función biológica. En la práctica clínica rutinaria los fármacos anticolinérgicos se utilizan como broncodilatadores, en combinación con los corticoides inhalados, en el tratamiento de la EPOC y, en menor medida, del asma. Esta última se caracteriza, funcionalmente, por la presencia de una obstrucción variable al flujo aéreo, parcial o totalmente reversible, espontáneamente o con tratamiento. Detrás de esta obstrucción se encuentra una inflamación crónica que incrementa la hiperreactividad bronquial a diversos estímulos. Por el contrario, la EPOC se caracteriza por una obstrucción crónica irreversible al flujo aéreo. Los pacientes con EPOC pueden sufrir exacerbaciones caracterizadas por disnea y producción incrementada de esputo (11). Por lo tanto, aunque la EPOC y el asma se solapan clínicamente, la principal diferencia entre ambas entidades es la reversibilidad de la obstrucción al flujo aéreo. En las siguientes páginas revisaremos los aspectos farmacológicos más relevantes de los fármacos anticolinérgicos utilizados en el pasado y en el presente para el tratamiento del asma y la EPOC. ATROPINA Y FARMACOS RELACIONADOS Uno de los tratamientos más antiguos para el asma se basa en el bloqueo del receptor muscarínico. La Medicina tradicional utilizó los alcaloides anticolinérgicos naturales (atropina y escopolamina) durante siglos. Los antiguos egipcios ya inhalaban el humo de beleño (Hyoscyamus spp) para tratar el asma (12). La potencia de la atropina como broncodilatador depende de la vía de administración (13). Inhalada inhibe las respuestas broncoconstrictoras de una forma más efectiva que administrada por vía intravenosa. Este hecho podría hacernos pensar que, por esta vía, pudiera comportarse como un broncodilatador ideal. Sin embargo, dada su naturaleza química de compuesto terciario, el rango de dosis farmacológicamente activa está cercano a la toxicidad. La vida media de eliminación de la atropina está en 2-3 horas. El 20 % se elimina por orina en forma farmacológicamente activa. El resto es metabolizada, por hidrólisis, en los metabolitos inactivos ácido trópico y tropina, eliminándose, igualmente, por orina. La duración de acción es de 45-60 minutos. Entre los efectos secundarios sistémicos más comunes se encuentran la sequedad de boca y la retención urinaria. Dada su estructura química terciaria la atropina atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta, entre otras (14). Esta característica le faculta para penetrar en el SNC y ocasionar alucinaciones e, incluso, a dosis altas, coma. Aunque la OMS tiene registrada a la atropina como un fármaco esencial, dada su alta toxicidad, su uso terapéutico se limita al tratamiento de bradiarritmias graves. IPRATROPIO Bromuro de ipratropio es un compuesto amonio cuaternario sintético con un grupo isopropil en el átomo de nitrógeno de la atropina (figura 1). La absorción a la sangre, desde los pulmones, es inferior al 7 % y del 2 % desde el tubo digestivo (15). Una vez inhalado, la exigua absorción sistémica de ipratropio representa una fuerte biodisponibilidad local, incorporado a los receptores muscarínicos en el pulmón, sin los efectos secundarios sistémicos de la atropina. La baja absorción oral es, también, importante, ya que el 80 % de la dosis aerosolizada se deglute. La vida media de ipratropio es de 3-4 horas (SAMA o antimuscarínico de acción corta). El inicio de acción es < 15 minutos, alcanzándose un máximo 1-2 horas después de la inhalación y la duración es de 5 horas (16). Los efectos secundarios de ipratropio son leves y escasos, siendo la sequedad de la mucosa oral el más frecuente. Ipratropio es un broncodilatador menos efectivo que los b-agonistas (17). No obstante, en el asma aguda, la adición de ipratropio a los b-agonistas mejoró los resultados cuando se comparó con el uso exclusivo de b-agonistas, lográndose una mejoría clínica y una recuperación funcional más rápidas (18). Sin embargo, ipratropio bloquea todos los subtipos de receptores muscarínicos con igual afinidad, incluyendo los receptores M2 neuronales (19). Paradójicamente, como efecto indeseable, el bloqueo de estos receptores neuronales podría potenciar una broncoconstricción inducida vagalmente. Por este motivo sería deseable utilizar fármacos anticolinérgicos con una selectividad funcional por los receptores muscarínicos M3.TIOTROPIO Tiotropio está relacionado, estructuralmente, con bromuro de ipratropio (figura 1) pero demuestra una afinidad significativamente mayor por todos los receptores muscarínicos. Sin embargo, a diferencia de ipratropio, tiotropio es funcionalmente selectivo para los receptores M3 (20). Esta selectividad funcional por el receptor muscarínico M3 está relacionada con los dos anillos de tiofeno, parte esencial de la estructura molecular de tiotropio. Inhalado, el 80 % del fármaco es deglutido, alcanzando el pulmón el 20 % restante. La absorción, desde el pulmón, es prácticamente nula (100 % de biodisponibilidad local). Sólo un 2-3 % pasa a sangre desde el tubo digestivo, eliminándose, en orina, de forma inalterada (74 %) o como metabolito inactivo (ácido tropánico). El resto (97-98 %) se elimina en heces de forma inalterada. La duración prolongada de acción y una mayor afinidad y selectividad funcionales de tiotropio por los receptores M3 produce una notable mejoría en la obstrucción al flujo aéreo cuando se compara con ipratropio (figura 2) (21). Además, la vida media prolongada de tiotropio permite una sola dosis diaria (LAMA o antimuscarínico de acción prolongada). La combinación "selectividad funcional M3 + vida media prolongada (LAMA)" desbarata muchos de los inconvenientes de ipratropio, incluyendo la necesidad de dosis frecuentes (4 diarias para ipratropio versus 1 para tiotropio) y los efectos contraproducentes del bloqueo funcional de los receptores muscarínicos M2, lo que explicaría los significativamente mejores resultados clínicos y funcionales de tiotropio versus ipratropio obtenidos en pacientes con EPOC (22). El asma se asocia con una disfunción de los receptores neuronales M2, ocasionando, consecuentemente, un incremento en la liberación de acetilcolina. La disociación de tiotropio de los receptores M2 es mucho más rápida que de los receptores M3, con lo cual se evita la inhibición funcional de los primeros. De esta manera, a diferencia de atropina e ipratropio, tiotropio no estimula la liberación de acetilcolina desde los nervios parasimpáticos, mejorando la broncodilatación (23). Junto con el broncoespasmo la producción de moco es una peculiaridad característica de las exacerbaciones por asma y EPOC. Las glándulas mucosas expresan receptores M1 y M3, mientras la acetilcolina, liberada desde los nervios parasimpáticos que inervan estas glándulas, ve frenada su secreción por la activación de los receptores neuronales M2. Por el contrario, el estímulo de los receptores muscarínicos M3 incrementa la producción de secreciones y la frecuencia del batido mucociliar mientras que los receptores M2 activados lo inhiben (24) (figura 3).
ACLIDINIO Bromuro de aclidinio es un fármaco anticolinérgico de larga acción (LAMA) similar a tiotropio en que también tiene dos anillos tiofénicos (figura 1), un grupo amonio cuaternario y una mayor selectividad funcional por los receptores M3 que por los M2 (figura 2). Aunque su vida media, a nivel de los receptores muscarínicos M3, es de 29 horas (ligeramente inferior a las 34 horas de tiotropio), el inicio de acción es significativamente más rápido (25). El 30 % del fármaco inhalado se deposita en el pulmón. De esta dosis, el 95 % ejerce una biodisponibilidad local y sólo un 5 % se absorbe a sangre. El 70 % de la dosis inhalada se deglute. De esta, el 64 % se elimina en heces de forma inalterada, el 31 % de metaboliza, en la mucosa intestinal, a alcohol y ácido carboxílicos, inactivos farmacológicamente. El 5 % restante, absorbido, es rápidamente metabolizado en el plasma, resultando en una vida media extremadamente corta en la circulación (2.4 minutos) y eliminado en orina como metabolitos inactivos. Los ensayos clínicos realizados confirman una total carencia de efectos sistémicos (26). GLICOPIRRONIO Glicopirronio se utiliza en cirugía general para mitigar los efectos secundarios (fundamentalmente bradicardia y sialorrea) de la reversión con neostigmina durante la fase del despertar, tras la anestesia general. La afinidad de glicopirronio por los receptores muscarínicos M3 es 3-5 veces mayor que por los receptores M1 y M2 (27). La inhalación de 0.5 mg de glicopirronio previene el broncoespasmo inducido por la metacolina inhalada, incluso 30 horas más tarde (28). El 55 % del fármaco inhalado, mediante sistema en polvo seco, se deglute. El 45 % restante se deposita en el pulmón. Menos del 10 % se absorbe, desde el tubo digestivo y pulmón, pasando a la circulación sistémica. La unión a las proteínas plasmáticas es del 40 %, aproximadamente. En el hígado se metaboliza, principalmente, mediante hidroxilación, transformándose en metabolitos inactivos mono y bis-hidroxilados y en ácido carboxílico, que se eliminan en orina. Una menor proporción se conjuga a compuestos glucurónidos y sulfatados, eliminándose por vía biliar. BIBLIOGRAFIA
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