La rinitis alérgica (RA) es una enfermedad muy prevalente y que causa una importante afectación de la calidad de vida de los pacientes que la sufren y un gran impacto socioeconómico. Las formas de mayor gravedad o que no responden a tratamiento correctamente (no controladas) pueden suponer un reto para el especialista que se enfrenta a ellas. Las guías clínicas proponen un tratamiento combinando diferentes medicamentos para las formas más graves a pesar de que hay pocos datos científicos que respalden esta opción que por otra parte es la preferida por médicos y pacientes según las encuestas epidemiológicas. Esta incongruencia probablemente se deba a que la gravedad se evalúa de una forma diferente en los estudios de investigación y en la práctica clínica habitual. Hay múltiples opciones terapéuticas adicionales para las rinitis alérgicas graves o poco controladas, que se tratarán en esta revisión, entre las que destacan los medicamentos que combinan varios fármacos, que parecen tener una acción sinérgica, la cirugía, la inmunoterapia y otras opciones más recientes aún poco investigadas.

1. Introducción: Rinitis alérgica grave.

La rinitis alérgica (RA) es una enfermedad con una prevalencia muy elevada a nivel mundial, cercana incluso al 50% en países en vías de desarrollo (1), contrariamente a la creencia general que hace a esta enfermedad propia de países desarrollados. Se ha demostrado que la RA causa un impacto negativo en el descanso, estado de ánimo, funcionamiento social, productividad laboral/escolar y en la calidad de vida de los pacientes que la sufren (2), en algunos casos superior a enfermedades tradicionalmente consideradas como más graves. Hay datos suficientes para afirmar que los costes sanitarios y socioeconómicos causados por la RA son muy elevados (3) y deben ser tenidos en cuenta a la hora de plantear las políticas sanitarias de los gobiernos, aunque la enfermedad en si misma sea considerada de poca importancia.

A pesar de la proliferación de guías clínicas y documentos de consenso que tratan el diagnóstico y manejo de la RA, se publican frecuentemente estudios epidemiológicos que demuestran que la mayoría de los pacientes siguen sintomáticos a pesar del tratamiento (4), incluso cuando este tratamiento se realiza siguiendo estas recomendaciones. En encuestas epidemiológicas a gran escala, realizadas en Europa, se ha señalado que la mayoría de los pacientes padecen una RA moderada-grave, clasificada siguiendo las recomendaciones de la guía Europea sobre RA y su impacto sobre el asma (5). En esta guía se ha propuesto considerar la enfermedad como moderada-grave en función de la afectación de parámetros en el ámbito de la calidad de vida (6) (sueño, actividades diarias, deportivas y de ocio, actividad laboral y/o escolar y la consideración de los síntomas como molestos) frente a la valoración clásica de la gravedad que se ha realizado habitualmente de forma empírica como un contaje o puntuación de síntomas.

Se ha demostrado que una mayor gravedad de la rinitis alérgica se relaciona con una mayor afectación de la calidad de vida del paciente que la sufre (7) , una mayor prevalencia de enfermedades concomitantes como el asma (8) y un mayor coste económico (directo e indirecto).

Los conceptos gravedad y control reflejan dos aspectos diferentes a tener en cuenta en la evaluación y seguimiento de los pacientes con RA: La gravedad se refiere a la pérdida de función del órgano enfermo por el proceso patológico, puede variar en el tiempo según el curso de la enfermedad y necesita por tanto un seguimiento regular. El control de la enfermedad se refiere al grado en que los objetivos del tratamiento se alcanzan. Ambos conceptos se complementan y es necesario evaluarlos de forma uniforme. La gravedad puede valorarse en pacientes con o sin tratamiento pero el control es necesario evaluarlo tras un periodo de tratamiento. No hay consenso en la actualidad en cuanto a cómo evaluar la gravedad y el control en la RA, pero cada vez se acepta más la definición de gravedad propuesta por la Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica (6) y en cuanto a la definición de control muchos grupos están validando cuestionarios o escalas como la visual analógica para definir el control (9). Se ha demostrado que un porcentaje importante de pacientes con RA no controlan la enfermedad a pesar de realizar tratamiento con más de un fármaco (10).

2. Tratamiento de la rinitis alérgica grave según las guías clínicas.

Se han publicado múltiples guías clínicas y documentos de consenso con recomendaciones de diagnóstico y tratamiento de los pacientes con RA. Revisaremos a continuación cuatro de estas guías por ser las más representativas o por estar basadas en una metodología suficientemente explícita como para considerarlas recomendables:

2.1 La guía de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología, publicada en 2008 (11), clasifica la gravedad de la rinitis alérgica en función de la autovaloración que realiza el paciente sobre varias escalas visuales de 7 opciones (sobre síntomas y sobre una valoración general de la afectación del paciente y su calidad de vida por su rinitis) (fig 1). Esta clasificación de la gravedad no está validada y permite establecer tres categorías de gravedad según la puntuación (de 1 a 3 leve, de 3 a 5 moderada y de 5 a 7 grave). En función del tipo de rinitis (que clasifican en episódica, leve, leve a moderada, moderada a grave o grave) los redactores de la guía proponen realizar un plan individualizado de tratamiento que denominan “rhinitis action plan”, que debe realizarse por escrito (fig 2), en el que las opciones de tratamiento deben discutirse y consensuarse con el paciente según sus preferencias y expectativas, con el objetivo de maximizar el cumplimiento. Además, proponen un sistema para evaluar el control, tampoco validado, en tres grados: controlada, pobremente controlada o no controlada, en función de la interferencia con las actividades y el número de días a la semana con síntomas. El enfoque de tratamiento es escalonado, subiendo o bajando de escalón en función del control antes definido. Las opciones de tratamiento están evaluadas en cuanto a respaldo científico en grados (I a IV) y las recomendaciones tienen diferente peso (A, B, C, y D) en función de la categoría de la prueba científica (un esquema muy parecido al de Shekelle ya utilizado en otras guías como la Europea).

La propuesta de esta guía americana para el tratamiento escalonado de la rinitis alérgica es añadir medicamentos en función de la gravedad, es decir un medicamento para la rinitis episódica o leve, dos medicamentos para la leve o moderada y 2-3 para la moderada grave, reservando para la grave la utilización de corticoides orales en ciclo de 3-5 días. Aunque en el desarrollo de la guía se reconoce que la medicación más eficaz son los corticoides tópicos intranasales y que no hay ninguna base científica en la actualidad para respaldar las combinaciones de diferentes medicamentos, se realiza la recomendación de seleccionar el medicamento en función de las preferencias del paciente y de sumar varios medicamentos en caso de mayor gravedad o falta de control.

Aunque no quedan representadas en el plan de acción para la rinitis, en el desarrollo de la guía se reflejan otras opciones terapéuticas como la cirugía (no como tratamiento específico de la rinitis sino de las patologías anatómicas concomitantes, como las dismorfias septales, los pólipos, etc), los antileucotrienos o el Omalizumab, y sobre todo la inmunoterapia, que está descrita como tratamiento efectivo con el mayor nivel de recomendación, en pacientes específicamente diagnosticados de enfermedad mediada por Ig E que no responden a tratamiento médico o medidas de evitación.

2.2 La guía de la Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica publica su primera revisión en 2008 (6) y un interesante documento complementario de revisión de las recomendaciones realizadas en 2010 (12). Esta guía esta realizada con una metodología que revisa las pruebas científicas disponibles y las evalúa según el esquema de Shekelle antes comentado y en la edición de 2010 utiliza ya la metodología GRADE para formular recomendaciones clínicas explícitas, prácticas y sin ambigüedades, con una explicación clara de las evidencias que las respaldan, en torno a aspectos de prevención y manejo terapéutico de la rinitis alérgica y el asma concomitante, en forma de pregunta-respuesta. La metodología GRADE no solo tiene en cuenta las mejores pruebas científicas disponibles sino también otros aspectos relevantes como las preferencias de los pacientes y los costes (eficiencia)

Haciendo un paralelismo con las guías de manejo del asma, en la guía europea se propone un enfoque escalonado para el tratamiento (fig. 3), en función de una clasificación de la rinitis según la duración (intermitente y persistente) y la gravedad (leve o moderada-grave), citada anteriormente. Hay múltiples opciones de tratamiento para la RA, con el máximo grado de respaldo científico, de las cuales las más usadas son los antihistamínicos de segunda generación y los corticoides tópicos intranasales, siendo estos últimos los preferidos ya que en los estudios comparativos son los que mejor controlan los síntomas. No se ha demostrado la superioridad de este enfoque escalonado de tratamiento sobre otras opciones y no queda muy claro tampoco donde posicionar otras alternativas de tratamiento en este esquema, como son los corticoides sistémicos, los antihistamínicos tópicos, el Omalizumab o la cirugía.

En el algoritmo de tratamiento de esta guía Europea la propuesta de manejo para la RA grave incluye como primera opción los corticoides tópicos intranasales y opcionalmente los antihistamínicos orales preferentemente de segunda generación (no sedativos) o los antileucotrienos. A pesar de la ausencia de pruebas científicas que avalen la combinación de medicamentos como opción de tratamiento, también en la guía Europea se propone añadir medicamentos en caso de fracaso terapéutico o bien aumentar la dosis de corticoides tópicos intranasales. La inmunoterapia alergénica se recomienda en los casos graves y/o persistentes como opción ante la falta de respuesta al tratamiento inicial. En el desarrollo de la guía se comentan otras opciones como la cirugía, aunque no quedan claramente posicionadas en el algoritmo de tratamiento.

2.3 La guía de la Sociedad Británica de Alergología e Inmunología Clínica publicada también en 2008 (13)realiza una propuesta mixta, asumiendo la clasificación de rinitis alérgica de la guía Europea pero admitiendo la clasificación clásica basada en la etiología (estacional y perenne) para cada tipo de rinitis (intermitente/persistente y leve/moderada grave). Propone un sencillo algoritmo de manejo basado en la gravedad (figura 4) en la que las rinitis moderadas graves deben ser tratadas en monoterapia con corticoides tópicos intranasales y en caso de fracaso terapéutico añadir otras opciones de tratamiento. Para un tercer escalón quedan reservadas la cirugía y la inmunoterapia, que se consideran alternativas para el fracaso del tratamiento de primera y segunda línea.

2.4 La propuesta de manejo de la RA del National Institute For Health and Care Excellence (NICE) del Sistema Británico de Salud que se realiza en el resumen de conocimiento clínico (CKS: Clinical Knowledge Summaries) sobre RA (14), engloba una serie de recomendaciones basadas en pruebas científicas diferenciando dos escenarios: El paciente con cualquier tipo de rinitis alérgica que no realiza tratamiento y el paciente con cualquier tipo de rinitis alérgica con tratamiento médico que no controla sus síntomas. No ofrece una definición de gravedad y se refiere al concepto de control de los síntomas. Es un enfoque interesante porque es mucho más práctico (refleja mucho mejor la realidad de la práctica clínica habitual) y la guía clínica, orientada sobre todo a atención primaria, está muy bien argumentada y documentada con referencias bibliográficas. Para el tratamiento de la RA no controlada con antihistamínicos orales se propone añadir corticoides tópicos intranasales aunque se especifica que se trata de una recomendación de expertos ya que no hay pruebas científicas suficientes que permitan respaldar esta recomendación. Si el paciente ya estaba con corticoides intranasales se recomienda subir la dosis. En caso de que el paciente esté tomando ya la máxima dosis recomendable de corticoides intranasales se propone añadir el antihistamínico oral, el anticolinérgico tópico (ipratropio) o el descogestionante intranasal un máximo de 7 días. En casos muy graves se recomienda el ciclo de corticoides orales, 5 a 10 días.

3. Consideraciones sobre los conceptos de Rinitis Alérgica Grave y Rinitis alérgica no controlada.

Es importante diferenciar cada uno de los escenarios en los que se encuentran los pacientes que consultan por RA: En nuestro medio se ha demostrado que la mayoría de los pacientes que acuden a consulta del médico especialista han realizado ya más de una prueba terapéutica, ya sea automedicación o por recomendación del médico de atención primaria (10). En muchos casos, esta primera prueba terapéutica es incluso correcta desde el punto de vista de las recomendaciones de las guías clínicas. Definir este escenario es fundamental a la hora de realizar un correcto enfoque terapéutico del paciente con RA grave.

La forma de definir la gravedad de la RA es también importante, ya que la mayoría de los estudios realizados para valorar la eficacia de las diferentes opciones terapéuticas están basados en una valoración de la gravedad que tiene en cuenta exclusivamente puntuaciones de síntomas, aunque en los estudios más recientes se tiende a incluir alguna medida de la valoración de la calidad de vida. Sin embargo, actualmente se recomienda valorar la gravedad de las enfermedades en función de la afectación sobre el paciente tal y como éste la percibe, es decir, con un concepto más cercano a la calidad de vida.

La mayoría de los ensayos clínicos realizados para valorar la eficacia de las nuevas opciones terapéuticas se realizan sobre pacientes que tienen una enfermedad clínicamente evidente, es decir con puntuaciones de síntomas elevadas, que no tiene que ser necesariamente sinónimo de mayor gravedad si se considera esta gravedad como grado de afectación. La variable de eficacia principal suele ser la reducción en la puntuación de síntomas durante el periodo de tratamiento. En este sentido, múltiples estudios han demostrado que los pacientes desean medicaciones que les provoquen una disminución de la afectación rápida y prolongada (15), incluso una vez finalizado el tratamiento, por lo que la valoración de la reducción en la puntuación de los síntomas parece no reflejar realmente un efecto terapéutico relevante para los pacientes.

Esta puede ser una de las claves que explique el por qué de la incoherencia de los resultados de muchos estudios de investigación que fallan a la hora de demostrar la superioridad de las combinaciones de medicamentos sobre la monoterapia.

En este sentido, el concepto control de la enfermedad parece reflejar mejor las necesidades de los pacientes en cuanto al efecto del tratamiento, sobre todo cuando se trata de enfermedades crónicas, como la RA.

Aun no se ha llegado a un consenso en cuanto a cómo evaluar el control de la RA, pero la definición de control debería incluir no sólo la evaluación de los síntomas sino de la afectación del paciente por su RA desde el punto de vida de la interferencia en su vida cotidiana. Se ha propuesto una valoración del control mediante la escala visual analógica, aunque este es un método demasiado simple para incluir todos los aspectos importantes que pueden influir sobre el control de la enfermedad. Se están validando cuestionarios sencillos y rápidos de administrar que parecen tener una buena aplicabilidad como herramientas para evaluar el control de la RA (9).

Hay múltiples factores que se han relacionado con la falta de control de la enfermedad, de los cuales cabe destacar:

- Factores medioambientales como la carga alergénica a la que el paciente se expone, la inhalación de humo de tabaco, la contaminación exterior e interior, o la exposición a irritantes o a alérgenos ocupacionales (16).

- Factores hormonales, habiéndose comprobado que el sexo femenino se ha asociado a inflamación más grave, así como que durante el embarazo un tercio de los pacientes experimentan más síntomas (6).

- Factores genéticos que pueden determinar una respuesta inflamatoria más intensa en determinados individuos (17).

- Mecanismos de inflamación neuroinmunológicos, que pueden condicionar una mayor gravedad y menor respuesta al tratamiento en determinados pacientes (18).

- Resistencia a corticoides, al igual que en asma (19).

- Coexistencia con otras patologías como las anomalías anatómicas (desviación del tabique, hipertrofias de cornetes, disfunción de la válvula nasal) o la hipertrofia adenoidea o adenoamigdalar o incluso la fístula de líquido cefalorraquídeo.

- Presencia de hiperreactividad nasal, que puede ser objetivada con test específicos como la prueba de provocación con aire frio.

- Factores relacionados con el tratamiento, como la vía de administración y la dosis adecuada.

- El cumplimiento terapéutico, que incluye el uso correcto de la medicación, factor muy importante cuando la enfermedad es crónica y se requiere el uso del tratamiento durante largos periodos de tiempo (20). Se ha comprobado que hasta un 50% de los pacientes sufrían algún efecto adverso relacionado con la medicación prescrita para el tratamiento de su rinitis alérgica, lo que podía llevar al abandono de esta medicación (21).

4. Alternativas terapéuticas cuando falla la opción recomendada por la guía clínica.

Las guías clínicas son documentos que permiten disminuir la variabilidad de la práctica clínica a través de recomendaciones basadas en pruebas científicas contrastadas pero las actitudes de diagnóstico y manejo que proponen son muy generales. La práctica clínica requiere individualizar la actitud para cada paciente utilizando la mejor evidencia disponible y la experiencia del clínico (la maestría clínica). Es necesario por lo tanto conocer todas las opciones disponibles con las que poder individualizar el manejo de la enfermedad para cada paciente en función de sus condicionantes particulares.

Existen pruebas científicas o indicios suficientemente razonables que permiten otras opciones de manejo de las rinitis más graves o no controladas:

4.1 Autocontrol con dosis variable de corticoides tópicos intranasales. Se ha demostrado que el efecto terapéutico de los corticoides intranasales es dosis dependiente y que un régimen de tratamiento basado en un autoajuste de dosis en función de la sintomatología permite un buen control de la enfermedad (22).

4.2 Combinar adecuadamente los medicamentos o utilizar medicamentos con combinaciones de fármacos. No hay datos suficientes que permitan recomendar el uso de varios medicamentos simultáneamente(23), sin embargo en todas las guías clínicas se recomiendan y múltiples estudios demuestran que es una práctica habitual en el tratamiento de la RA (10). La pauta más frecuente es combinar corticoides tópicos intranasales con antihistamínicos orales, pero por qué dejar de lado otras opciones como los antileucotrienos, los vasoconstrictores nasales, los anticolinérgicos como el ipratropio, que pueden añadirse al tratamiento con corticoides tópicos intranasales. Son opciones poco estudiadas aunque en alguna publicación reciente se demuestra que si se tiene en cuenta el efecto sobre otros parámetros como la calidad de vida pueden obtenerse resultados esperanzadores (24). Estas opciones pueden plantearse en función de la sintomatología predominante del paciente: antileucotrienos en el caso de asma concomitante con la rinitis, o en niños con episodios de reagudización asociados a cuadros virales; vasoconstrictores en caso de componente obstructivo predominante; o anticolinérgicos si el cuadro es secretor fundamentalmente. Las combinaciones de antihistamínico oral con vasoconstrictor oral son medicamentos de larga trayectoria y efecto clínico rápido demostrado (25). La combinación de un corticoide tópico intranasal (fluticasona propionato) con un antihistamínico tópico (azelastina), administrada de forma conjunta en un solo fármaco, ha demostrado ser más eficaz que sus componentes por separado en el tratamiento de la RA estacional o perenne (26). Su indicación en pacientes con RA moderada-grave y en pacientes que no responden a otros tratamientos abre una nueva opción para pacientes con enfermedad grave o mal controlada, dados los excelentes resultados obtenidos en los ensayos clínicos. Asimismo, la aplicación combinada de mometasona furoato (un corticoide tópico intranasal) junto con oximetazolina (un vasoconstrictor tópico nasal) en un mismo medicamento ha demostrado conseguir una mejoría en los síntomas de los pacientes con rinitis alérgica estacional (incluida la congestión nasal), más rápida que mometasona sola y con una eficacia mas duradera que la oximetazolina sola, sin datos relevantes de efectos no deseados (27).

4.3 Cirugía: Aunque la cirugía no puede considerarse un tratamiento etiológico para la RA, cada vez es más frecuente la indicación de tratamiento quirúrgico en pacientes con afectación grave o no controlada que no responden a tratamiento médico. La opción más generalizada es la cirugía sobre los cornetes, fundamentalmente sobre los cornetes inferiores, con el objetivo de disminuir el volumen de estas estructuras y mejorar la permeabilidad permitiendo mantener una buena función nasal. Hay múltiples técnicas quirúrgicas no habiendo demostrado ninguna superioridad frente a las demás (28), aunque las más extendidas por su seguridad y comodidad son las que utilizan la diatermia por radiofrecuencia para reducir el volumen de los cornetes (pueden realizarse incluso en régimen de cirugía ambulatoria con anestesia local) (29). Estas técnicas permiten reducir el volumen de los cornetes cuando las estructuras aumentadas de tamaño son submucosas y no óseas, ya que en este último caso la cirugía necesaria sería la resección ósea. Para valorar si el paciente puede ser candidato a reducción del volumen de los cornetes inferiores reduciendo el grosor de la submucosa puede ser útil realizar una prueba de vasoconstricción nasal con control rinomanométrico o con el rinómetro acústico. Otras técnicas quirúrgicas como la meatotomía media pueden mejorar la sensación subjetiva de congestión nasal, ya que es ahí donde se encuentran muchos de los terminales sensoriales que informan de la permeabilidad nasal. En otros casos hay que valorar las fosas nasales por si existen otras alteraciones concomitantes que pueden empeorar la sintomatología de la RA y son susceptibles de mejorar mediante la cirugía como son la desviación del septum nasal, los cornetes polipoideos, los pólipos de las fosas nasales, etc.

4.4 La inmunoterapia como tratamiento sintomático: Aunque la inmunoterapia con extractos alergénicos queda relegada a una opción de tratamiento de segunda o tercera línea para casos seleccionados, en la mayoría de las guías de manejo clínico de la RA, sin embargo hay datos objetivos más que suficientes para subrayar que es una de las opciones terapéuticas más recomendables en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Se reconoce que es el único tratamiento etiológico que puede cambiar el curso de la enfermedad y prevenir el desarrollo de enfermedades concomitantes como el asma o nuevas sensibilizaciones que compliquen la evolución de la RA (30). La inmunoterapia con alérgenos no debe considerarse como una opción de tratamiento costosa, prolongada y tediosa sino que todo lo contrario, datos consistentes publicados en los últimos años demuestran que es al menos tan potente como la farmacoterapia habitual para controlar los síntomas de la RA, incluso en los primeros meses tras iniciar el tratamiento (31) a un coste inferior que el tratamiento estándar (32). En un futuro no muy lejano nuevas opciones de inmunoterapia por vías más seguras como la oral o más rápidas como la intranodal pueden extender el uso de esta opción de tratamiento con suficiente grado de respaldo científico (33) incluso en pacientes que no responden a otros tratamientos (34).

4.5 Omalizumab: El anticuerpo monoclonal contra la Ig E (Omalizumab) ha demostrado eficacia en el tratamiento de los pacientes con rinitis alérgica, aunque su elevado coste ha determinado que las autoridades no autoricen su uso general en esta indicación. Sin embargo se trata de una opción de tratamiento en pacientes que no controlan sus síntomas y tienen una afectación grave, y podría ser eficiente en pacientes con sintomatología estacional resistente a todos los demás tratamientos (35).

4.6 Medidas físicas (de barrera): Las medidas de evitación son una de las primeras recomendaciones en todas las guías clínicas pero en muchos casos son muy difíciles de llevar a cabo. En este sentido en las últimas décadas han proliferado métodos para reforzar la evitación del contacto de los alérgenos con la mucosa de las vías respiratorias, en especial de la nariz, como son la administración nasal de polvo o microemulsiones de celulosa, ésteres de glicerol, etc. (36), o bien los filtros de partículas para colocar en el vestíbulo nasal (37,38).

4.7 Capsaicina: La capsaicina es el componente picante del pimiento rojo, y su aplicación tópica nasal induce una intensa sensación de ardor, rinorrea y congestión nasal a través de la estimulaciones de receptores en las fibras C. Su aplicación repetida provoca, supuestamente, una depleción de los mediadores neurogénicos de estas fibras reduciendo la hiperreactividad nasal. Se han realizado muchos estudios en los que se demuestra un alivio sintomático de los pacientes con rinitis tratados con capsaicina tópica en aplicaciones más o menos frecuentes, e incluso con algún estudio demostrando efecto a largo plazo (39). Es interesante resaltar que la capsaicina no tiene ningún efecto antiinflamatorio, por lo que su acción se reduce a su influencia sobre los factores neurogénicos.

4.8 Toxina botulínica: La toxina botulínica es una neurotoxina que inhibe la liberación de acetilcolina de la terminación presináptica neuromuscular y neuroglandular. Se han realizado varios ensayos clínicos de calidad metodológica suficiente, que indican un posible y esperanzador papel de la aplicación de toxina botulínica en la mucosa nasal de los pacientes con rinitis no alérgica, ya sea mediante inyección en los cornetes o en el septum o bien mediante su aplicación tópica (40–42). No se producen efectos adversos de importancia y los efectos podrían ser duraderos.

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