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Primera
ponencia:
"Nuevas alternativas para la administración de ITE"
Moderador:
Dr. Apolinar Lezaun. Hospital Clínico Universitario. Zaragoza.
Inmunoterapia intradérmica y epicutánea
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Dra. Ruth Barranco Jiménez
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Anatomía de la piel La epidermis está constituida por cinco capas. El estrato más profundo, llamado basal, contiene queratinocitos en constante multiplicación, los cuales, migran hacia el estrato más superficial o córneo, donde adquieren morfología más aplanada, pierden el núcleo y mueren. Entre otras células que podemos encontrar en la epidermis se encuentran las siguientes:
Por debajo de la epidermis, se encuentra la dermis, que se divide en:
La dermis está formada por la sustancia fundamental, folículos pilosos, glándulas sebáceas y sudoríparas, vasos sanguíneos y linfáticos y las siguientes células:
En 1978 surgió el concepto SALT, cuyo acrónimo significa, tejido linfoide asociado a la piel y está formado por:
A partir de este momento, la piel es considerada un órgano inmunocompetente y por tanto un posible órgano diana para la administración de inmunoterapia. Mecanismo de acción inmunoterapia epicutánea e intradérmica La migración del alérgeno hacia el nódulo linfático, puede realizarse por dos vías (1): – Celular – Antígeno libre. En la vía epicutánea el antígeno migra por vía celular. Éste es capturado en la epidermis por las CL, que es una célula presentadora de antígeno inmadura, y por tanto con gran capacidad para presentar antígenos y de expresar el complejo mayor de histocompatibilidad, y que madura en su migración hacia el nódulo linfático. Una vez alcanzado el nódulo, la CL presenta un fragmento procesado del antígeno al linfocito y comienza toda la cascada de cambios inmunológicos. En la vía intradérmica, la migración del antígeno se produce por las dos vías, celular y antígeno libre.
Inmunoterapia epicutánea A pesar de los buenos resultados de la inmunoterapia subcutánea, muchos pacientes la rechazan, hoy en día, y prefieren el tratamiento sintomático, ya que esta vía requiere un elevado número de dosis, la administración en centro sanitario y además no está exenta de reacciones adversas sistémicas. En la búsqueda (2, 3) de nuevas formas de inmunoterapia con alérgenos, eficaces, seguras, no invasivas y bien aceptadas por el paciente surge la idea de la inmunoterapia epicutánea. La ruta ideal de administración de inmunoterapia debería cumplir los siguientes requisitos:
La administración de la inmunoterapia epicutánea frente a enfermedades infecciosas comenzó en el año 1000 a.C. en el continente asiático, como tratamiento para la viruela. La técnica empleada se llamaba variolización. Consistía en administrar el virus variólico aislado de las pústulas de la viruela de una persona infectada mediante escarificación a una persona no inmune. Tras la introducción de esta técnica disminuyó la mortalidad de esta enfermedad al 1%. En el año 1921, Vallery-Radot (4), administró caspa de caballo en piel escarificada en paciente con asma bronquial por caballo con remisión de los síntomas bronquiales. Lo llamaron “cutirèactions répétées”. Es el primer caso documentado de éxito con inmunoterapia epicutánea con alérgenos. En torno a 1950 el grupo francés, emplea de nuevo esta técnica con variaciones. Por un lado, en 1957, Pautrizel (5), administró extractos alergénicos de polen de gramíneas a pacientes polínicos en epidermis con abrasión leve de la misma, y por otro lado en 1959, su compatriota Blamoutier (6), aplicó extractos de gramíneas sobre piel con intensa abrasión llamándolo el método de la cuadrícula cutánea o “méthode de quadrillage cutanée”. En ambos casos obtuvieron un elevado porcentaje de éxito, con pocas reacciones adversas y de intensidad leve. Las diferencias entre estos grupos estribaban en el número de administraciones requeridas para obtener mejoría, mayor en la técnica de abrasión leve que en la intensa y la pauta empleada, en el primer grupo pre-coestacional y en el segundo coestacional. En los años siguientes esta técnica estuvo en desuso hasta el siglo XXI que aparecen de nuevo publicaciones de administración de inmunoterapia epicutánea en modelos murinos y humanos con pólenes de gramíneas y alimentos, algunos de los cuales vamos a comentar a continuación. Estos estudios se diferencian en los diferentes métodos existentes para mejorar la penetración del alérgeno:
En el año 2009 el grupo de Senti (7) y colabores publicaron el primer ensayo en humanos doble ciego controlado con placebo de administración de inmunoterapia epicutánea con gramíneas cuyo objetivo era evaluar la eficacia y seguridad de la administración de extracto de Phleum pratense (300UI-21 mcg Phl p 5) por vía epicutánea en adultos. La pauta empleada fue pre-coestacional. Se administraron las 4 primeras dosis de forma pre-estacional y las siguientes 8 co-estacionales, realizando previo a la colocación del parche abrasión con cinta adhesiva en 6 ocasiones. El extracto contenía Phleum pratense (300UI-21 mcg Phl p 5) en vaselina y se mantenía aplicado durante 48 horas con una periodicidad semanal, alcanzando un total de 12 dosis. En la prueba de provocación nasal, no se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, si bien es cierto que en el grupo activo, al año y medio, sí había una tendencia a la mejoría aunque sin alcanzar significación estadística. En cuanto a la puntuación de síntomas se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos a los 6 y a los 18 meses del inicio de la inmunoterapia. Por tanto concluyeron que se demostraba una tendencia a la mejoría en la provocación nasal y una mejoría en la puntuación de síntomas. En este caso, la abrasión con cinta adhesiva actuaría como adyuvante físico, activando los queratinocitos, que producirían IL1, IL6 y TNF-α, lo que amplificaría la cascada de presentación del antígeno (8). En el año 2012, de nuevo Senti (9) y colaboradores publican un estudio doble ciego controlado con placebo con el fin de optimizar la dosis de tratamiento y evaluar eficacia y seguridad de administración epicutánea de extracto de Phleum pratense en 132 adultos diluido al 50% en glicerol. Cada uno de los grupos, formados por 33 pacientes, recibió una dosis diferente de Phleum pratense:
La pauta empleada fue pre-coestacional, administrando la primera dosis de forma preestacional, y el resto durante la estación polínica. Se realizó abrasión de la piel con cinta adhesiva 6 veces antes de la aplicación del parche. Se administraron 6 dosis, que se mantuvieron durante 8 horas con una periodicidad semanal. En la puntuación de síntomas, al año, se detectó una mejoría estadísticamente significativa en grupo activo que recibió 100 HEP vs grupo placebo, y dicha mejoría fue dosis dependiente. Entre los efectos adversos el prurito fue el más frecuente. En todos los grupos a mayor número de dosis administradas hubo una disminución de las reacciones locales. En cuanto a las reacciones sistémicas, fueron más frecuentes en los grupos activos que en el placebo y no existieron reacciones sistémicas graves. Concluyeron que la inmunoterapia epicutánea con polen de gramíneas era segura, eficaz, dosis dependiente y con mejoría clínica con solo 6 administraciones. Además de la abrasión con cinta adhesiva como adyuvante físico, para facilitar la penetración del alérgeno, se han utilizado sustancias químicas, como adyuvantes. Este el caso del ácido salicílico, empleado en este estudio del año 2010, de Agostinis y colaboradores (10). Se trata de un estudio doble ciego controlado con placebo, realizado con 30 niños diagnosticados de rinoconjuntivitis por alergia a gramíneas, para evaluar eficacia de la administración epicutánea de extracto de Phleum pratense. La pauta empleada fue pre-coestacional 3 meses. Cada parche contenía 11,25 mcg de Phl p 1 y 5 diluidos al 50% en vaselina y conteniendo como excipiente ácido salicílico. Se administraron 12 parches, en la espalda, mantenidos durante 24 horas, con periodicidad semanal. Detectaron diferencias estadísticamente significativas en la puntuación de síntomas entre grupos y una disminución significativa en la toma de antihistamínicos entre los grupos. Concluyeron, por tanto, que la inmunoterapia epicutánea era eficaz en la mejoría de síntomas y uso de antihistamínicos en niños alérgicos a gramíneas. Entre otros métodos para mejorar la penetración del alérgeno se encuentran el uso de otros excipientes como DMSO o la abrasión con lima. En relación a las diferencias entre la abrasión con lima vs cinta adhesiva, von Moos y colaboradores (11), en el 2014, comparan la seguridad de la inmunoterapia epicutánea con gramíneas con abrasión con lima vs cinta adhesiva. Se trata de un estudio doble ciego controlado con placebo realizado en 98 adultos que se dividieron en 4 grupos:
En todos los grupos el parche se mantuvo 8 horas aplicado y se observó la piel a los 10 y 30 minutos tras la aplicación. En el grupo de cinta adhesiva se realizó abrasión en 6 ocasiones, previa a la administración del parche. En cuanto a la pérdida de agua transepidérmica, el daño tisular era significativamente mayor con lima que con cinta adhesiva. El prurito fue más precoz e intenso con lima que con cinta adhesiva. El eritema medido en cm2 fue más frecuente y más intenso con lima que con cinta adhesiva. En relación a los efectos adversos, el eccema fue el más frecuente, de los locales, y los efectos adversos sistémicos fueron más frecuentes con lima que con cinta adhesiva. Por ello, concluyeron que la abrasión con lima era menos segura que con cinta adhesiva porque producía más eritema, prurito y reacciones locales y sistémicas. La última técnica de la que vamos a hablar, para mejorar la penetración del alérgeno manteniendo la piel intacta, es la hidratación y en concreto el dispositivo Viaskin (12). Consiste en una cámara de condensación en la que se encuentra el alérgeno en forma seca, rodeado de una corona adhesiva. El alérgeno es depositado mediante la técnica patentada de electrospray que lo rocía en forma líquida con carga eléctrica. El resultado es un depósito de alérgeno, seco, homogéneo, dosis ajustable y que permite la aplicación tanto de sustancias biológicas como químicas. El mecanismo de acción del dispositivo Viaskin, consiste en el aprovechamiento de la humedad de la cámara de condensación, para solubilizar el antígeno y permitir que éste entre en contacto con epidermis. Tras lo cual, el antígeno es capturado por las células de Langerhans y transportado por las mismas hasta los nódulos linfáticos. Este mecanismo de acción, de este dispositivo ha sido objeto de diversos estudios, en modelos murinos, entre los que se encuentra el de Dioszeguhy y colaboradores (13). El objetivo es analizar la captura y cinética de la captura del alérgeno depositado en piel intacta con el dispositivo Viaskin ovoalbúmina (OVA) y los cambios inmunológicos producidos por la aplicación repetida del mismo (1 aplicación mantenida durante 48 horas con periodicidad semanal durante 8 semanas) en ratones en ratones sensibilizados a OVA. En relación a la captura del alérgeno en las primeras 6 horas, el 80% de las células de Langerhans de la epidermis han capturado el alérgeno y en las biopsias de piel realizadas, se objetiva cómo el alérgeno es depositado en la epidermis y no pasa la membrana la basal ni la dermis. En cuanto a la cinética de la migración de las células dendríticas que han capturado el alérgeno, tras aplicación durante 48 horas de Viaskin ovoalbúmina, se objetiva que la proporción de células dendríticas respecto al total de las que han capturado el alérgeno que se encuentran en epidermis disminuye de las 6 horas a las 24 horas y esto se debe a que las células dendríticas con alérgeno a partir de las 6 horas migran a dermis donde se observa un aumento a partir de las 6 horas con un pico a las 24 horas y descenso a las 48 horas, que se explicaría porque las células dendríticas alérgeno migran a ganglios linfáticos, por ello se objetiva en los ganglios un incremento a partir de las 6 horas con pico a las 24 horas y posteriormente descenso paulatino. Los efectos de Viaskin OVA en la respuesta inmune fueron:
Concluyen que:
Con este dispositivo se están llevando a cabo diferentes ensayos en ratones y humanos con leche y cacahuete, algunos de los cuales voy a exponer a continuación. Dupont (14) y colaboradores en el año 2010 publican el primer ensayo de inmunoterapia con leche en niños con el fin de evaluar la seguridad y aceptación esta inmunoterapia. Se aplicó 1 parche Viaskin con 1 mg. de leche en polvo desnatada, en espalda, durante 48 horas, durante 3 meses. En la provocación oral controlada respecto a la basal hubo un aumento en la dosis de leche tolerada tras tres meses de tratamiento aunque sin alcanzar significación estadística. No se detectaron cambios a los 3 meses, ni en el tamaño de las pruebas cutáneas, ni en las cifras de IgE ni IgG específica frente a leche. Los efectos adversos más frecuentes fueron los cutáneos, en concreto el prurito; el eccema fue más frecuente en el grupo activo que en el placebo y no hubo reacciones sistémicas graves. Por tanto concluyeron que la administración de inmunoterapia epicutánea con leche en niños, es una técnica segura y con la que se consigue una tendencia a la mejoría tras 3 meses de tratamiento. El inconveniente de este ensayo es la corta duración del tratamiento, 3 meses. En relación a Viaskin cacahuete, en el año 2014 en el congreso de la academia americana de alergia, Agbotounou (15) y colaboradores han presentado los resultados de un ensayo en el que se evalúa la seguridad Viaskin cacahuete a diferentes concentraciones en adultos y niños. Cada parche se mantuvo aplicado durante 24-48 horas, por un periodo de 15 días. Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo activo que en el grupo placebo y de características leves y locales. En cuanto a los efectos adversos sistémicos no se objetivaron diferencias significativas entre grupos, y en ningún caso fue necesaria la administración de adrenalina. Por lo que se considera que es una vía segura en adultos y niños. Entre los estudios académicos realizados con Viaskin se encuentra el estudio Arachild (16) que evalúa la eficacia y seguridad de Viaskin cacahuete en niños a los que se les aplica un parche diario durante 18 meses. Tras este periodo se objetiva un aumento de la IgG específica y en la tolerancia a cacahuete, por lo que concluyen que Viaskin cacahuete produce un progresivo y significativo aumento de tolerancia en niños así como incremento de IgG4 específica tras 18 meses de tratamiento. En la misma línea, el ensayo Vipes, evalúa la eficacia y seguridad de Viaskin cacahuete, en adultos y niños, tras la aplicación del mismo a diferentes concentraciones diariamente durante 12 meses. Tras este periodo, un 30% de los pacientes aumenta la cantidad de la dosis tolerada, por lo que concluyen que Viaskin cacahuete induce tolerancia tras 12 meses de tratamiento y sin reacciones adversas importantes. En resumen, ventajas y desventajas de inmunoterapia epicutánea (2, 3):
El futuro de la inmunoterapia epicutánea (17):
Inmunoterapia intradérmica La administración de alérgenos por vía intradérmica es utilizada, por los alergólogos, a diario, para diagnóstico en vez de tratamiento. En primer estudio data del año 1926, publicado por Phillips (18) en Londres. Administró por esta vía, extracto de polen de gramíneas a 29 pacientes que con los años alcanzaría la cifra de 322. Se administró en pauta coestacional, con periodicidad de cada 10 días y con incremento gradual de dosis. Observó mejoría de los síntomas en un 90% de los pacientes y alivio con solo 3 dosis con buenos datos de seguridad y eficacia. ¿Por qué la vía intradérmica? Esta vía intradérmica ha demostrado eficacia en el campo de la administración de vacunas frente a enfermedades infecciosas (tuberculosis, gripe, hepatitis A y B…), con una disminución en la dosis administrada y del volumen, manteniendo la inmunogenicidad. En el año 2012, Rotiroti y colaboradores (19), publicaron un estudio en el que se evaluó el efecto de la respuesta cutánea inmediata y tardía tras la administración intradérmica de bajas dosis de Phleum pratense. La dosis acumulada recibida de Phleum pratense 5 fue de 50 ng. Los pacientes se dividieron en 3 grupos: En cuanto a la reactividad cutánea tardía, el tamaño de la pápula a las 24 horas tras la administración intradérmica de gramíneas correspondientes a una dosis de 10 BU de Phl p5 era significativamente menor en el grupo A (que había recibido 6 dosis), que en el B y el C. Dentro del grupo A, en la reactividad cutánea tardía (24 horas), se objetivó que la administración repetida se asociaba con una reducción en proporción lineal del área de la pápula y dicha reducción del tamaño era estadísticamente significativa desde la visita 2. No se detectaron diferencias entre los 3 grupos en la reactividad cutánea inmediata (20 minutos). Por otro lado, se detectó un aumento significativo de la IgG específica pre 4ª dosis en el grupo A y no se detectaron diferencias significativas en la IgE específica entre grupos ni intragrupo. Por último ninguno de los pacientes padeció reacciones adversas sistémicas. A la vista de estos resultados concluyen que, la inmunoterapia intradérmica con dosis bajas de polen de gramíneas, suprime la respuesta cutánea tardía e induce la producción de anticuerpos IgG.
El futuro está el uso de adyuvantes y en la realización de comparativas en humanos con distintas vías de administración. Bibliografía
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