Hace ya más de 100 años Noon y Freeman publicaron el primer trabajo sobre la eficacia del tratamiento inmunoterápico con alérgenos naturales en pacientes con alergia respiratoria (1). Han pasado muchos años desde los primeros estudios experimentales que investigaron los mecanismos implicados en esta modalidad terapeútica. Desde los años 90 se conoce mejor la fisiopatología de las enfermedades alérgicas y tambien los mecanismos inmunológicos implicados en la inmunoterapia antígeno-específica (2). Se han investigado diferentes estrategias a lo largo de la historia tratando de mejorar las características del estímulo antigénico (Figura 1) y tambien abordando diferentes vias de administración de la inmunoterapia , lo que constituye un reto de gran interés, que trata de resolver algunos problemas que presentan las vías convencionales, como son la eficacia, efectos colaterales, adherencia, alto coste de largos tratamientos, etc.

La optimización de este tratamiento busca entre otras cosas: administrar el Ag por una vía que active el sistema inmunológico de forma eficiente y evitar contacto con el Ag de lugares altamente vascularizados para evitar reacciones indeseables.

Entre las nuevas vías de administración de inmunoterapia la vía intralinfática (ITIL) presenta una alernativa de interés (3) tanto por su fácil abordaje como por las características inmunológicas del ganglio linfático: alta densidad de células dendríticas y células imunocompetentes, asi como el bajo número de mastocitos y basófilos. Todo ello implica teóricamente una presentación antigénica efectiva, una mayor respuesta inmune en contacto directo del antígeno en el ganglio y por lo tanto una inducción mayor de inmunogenicidad.

Dado que en la administración subcutánea del alérgeno, sólo una pequeña parte de los epítopos alcanzan los ganglios linfáticos y que la respuesta inmune a los antígenos tiene lugar en los órganos linfoides secundarios parece razonable que la administración directa del antígeno en los ganglios linfáticos induzca una respuesta inmune más adecuada y de mayor intensidad.

Experiencias previas positivas de este el tratamiento con vacunas por esta vía intralinfática se han observado en el tratamiento del cáncer y en el SIDA.

En cuanto a la experiencia sobre la Inmunoterapia intralinfática antígeno específica en el tratamiento de las enfermedades alérgicas, son pocos los estudios realizados hasta en momento pero parecen prometedores.

En la primera aproximación experimental, Martínez-Gómez y cols (4) comparan el efecto de las vías subcutánea e intralinfática en la inmunización con Fel d 1 y Pla a 2 en ratón, evaluando la producción de subclases de IgG, las citocinas Th1/Th 2 y la respuesta T. Demuestran como la inmunización intralinfática es capaz de provocar un estímulo de producción de IgG antígeno específica junto con un estímulo de células T. Así mismo observan como induce a una producción de anticuerpos IgG2a (reflejo de una activación Th1) que no se produce en animales inmunizados vía subcutánea. Por otra parte la ITIL provoca una menor inducción de anafilaxia tras la prueba de provocación antígenoespecífica.

El primer ensayo clínico que aplica en alergia la ITIL fue realizado por Senti y cols (5). En este estudio se comparaba la administración de tres inyecciones intralinfáticas con extracto de pólen de gramíneas en un período de 8 semanas frente a una administración subcutánea mensual durante 3 años. Observan como a los 4 meses tras inicio del tratamiento una tolerancia al alérgeno. Así mismo constatan una menor necesidad de tratamiento que en el primer grupo de tratamiento. Por otra parte a los 3 años de tratamiento ambos consiguen una tolerancia similar frente a la prueba de provocación nasal con el alérgeno, con mejoría de síntomas similar y duración del efecto, siendo el número de reacciones sistémicas menor en el grupo de vía intralinfática con respecto a la vía subcutánea. En un estudio similar realizado por Hylander y cols (6) aunque en un número de pacientes reducido observan (en un ensayo doble ciego controlado con placebo) como la ITIL con extracto de pólen de gramíneas o de abedul es capaz de reducir los síntomas nasales sin provocar problemas de seguridad (no reacciones adversas) con 3 administraciones (intervalo de un mes) junto a una disminución en la producción de IL-8 en la mucosa nasal. Estos autores consideran que esta ITIL puede constituir un tratamiento alternativo a la inmunoterapia convencional subcutánea de gran interés en el futuro, ya que consume menos tiempo, tiene menor coste y es efectivo.

Por otra parte Witten y cols (7) cuestionan la ITIL ya que no encuentran mejoría clínica tras tratamiento con ITIL en pacientes alérgicos a polen de gramíneas, valorando score de síntomas y medicación en un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo realizado en 38 adultos polínicos a los que administran 3 / 6 inyecciones intralínfáticas con dosis cada 15 días, si bien si encuentran modificaciones inmunológicas (aumento IgG4 y producción de células Treg).

Probablemente estos resultados se deban a las diferencias en el tiempo trascurrido entre las dosis de tratamiento (15 días versus 30 en los estudios previos).

Otro estudio realizado por el grupo de Senti y cols (8) sobre el efecto de la administración intralinfática de MAT- Fel d 1 que consiste en una fusión de Fel d 1 recombinante con una secuencia de translocación (TAT) y la parte de la cadena invariante humana, se comprobó que tras tres administraciones, la tolerancia nasal a alérgenos se incrementaba 74 veces respecto a la situación basal mientras que en el grupo placebo el incremento era solo de 3 veces. Además se objetivó una estimulación de las células T reguladoras y de IgG4 específica de gato y de IL10. Además Induce proliferación T a dosis 100 veces menores de Ag recombinante que por la vía subcutánea y a una respuesta Th1.

Con el mismo esquema de inmunoterapia este grupo junto con Akdis y cols (9) en un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo aplican ITIL con Fel d 1 modificado MAT en pacientes alérgicos a epitelio de gato. Evalúan seguridad, inmunogenicidad y eficacia (tolerancia en prueba de provocación nasal y en intradermo, prick) y analizan activación de células T. Observan que MAT-Fel d 1 es menos alergénico que Fel d 1 in vitro e in vivo. Se requiere unas 100 veces mayor concentración de MAT-Fel d 1 que de Fel d 1. La ITIL induce la producción de IgG4 e IL10 y Treg además de inducir tolerancia nasal con solo tres dosis.

En otro estudio del mismo grupo (10) en el que estudian los mecanismos de inmunoregulación de la ITIL con MAT-Fel d 1 , demuestran la inducción de tolerancia tras tres dosis de ITIL con vacuna MAT-Fel d 1 que provoca un incremento en la internalización del alérgeno, la activación del inflamasoma y la generación de tolerancia T antígeno-específica.

Por último y a favor de la inmunoterapia intralinfática, además de los efectos clínicos demostrados sobre efectividad y cambios inmunológicos hacia la tolerancia del alérgeno hay que destacar que, aunque hacen falta mas estudios clínicos sobre su eficacia, parece tratarse de un tratamiento seguro, capaz de facilitar la respuesta inmune, permite reducir la dosis de Ag, reducir el número de inyecciones, constituye una vía segura y rápida, no dolorosa que facilita la adherencia al tratamiento.

Referencias