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Alergia a alfa-gal: un problema de creciente importancia
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María Belén Mateo Borrega
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Antecedentes La galactosa α 1,3 galactosa (alfa-gal) es un oligosacárido presente en células de mamíferos no primates y monos del Nuevo Mundo. Los seres humanos, simios y monos del Viejo Mundo no expresan el epítopo alfa-gal al estar inactivado el gen de la α1,3 galactosiltransferasa. Se conoce desde hace tiempo que todos los humanos inmunocompetentes producen IgG e IgM dirigidas contra este carbohidrato, que son las responsables del rechazo del trasplante de órganos procedentes de cerdo (1). Sin embargo, la identificación de anticuerpos IgE dirigidos contra este carbohidrato y su relación con reacciones de hipersensibilidad ha sido reciente, siendo la primera descripción de la presencia de IgE a alfa-gal la realizada por Chung y colaboradores en pacientes con reacciones de hipersensibilidad severas a cetuximab, anticuerpo monoclonal quimérico aprobado para el tratamiento del cáncer colorrectal y cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (2). Estos autores objetivan la presencia de IgE a cetuximab previa a la administración del fármaco en el 68% de los pacientes que presentaron reacciones de hipersensibilidad al mismo frente a 2% de pacientes que no las presentaron. Dicha IgE se dirigía contra la fracción Fab del anticuerpo monoclonal, concretamente contra el oligosacárido alfa-gal. El porcentaje de sujetos controles con positividad a IgE a cetuximab era mucho mayor en Tennessee (20,8%) respecto al observado en California (6,1%) y Boston (0,6%), coincidiendo la zona en que se objetivaba mayor porcentaje de sensibilización con aquella en que se había descrito anteriormente una mayor frecuencia de reacciones de hipersensibilidad severas a cetuximab (22%) respecto a la observada en otras zonas, apareciendo las reacciones en la primera administración del fármaco (3). Posteriormente, Commins y colaboradores describen la positividad de IgE a alfa-gal en pacientes que presentaban reacciones de urticaria, anafilaxia y angioedema con varias horas de latencia tras la toma de carne de mamíferos en Virginia y Missouri. Los autores refieren haber objetivado positividad de IgE a alfa-gal en zonas de EEUU donde se había descrito con anterioridad una mayor frecuencia de reacciones de hipersensibilidad a cetuximab (4). Con posterioridad se describen reacciones con carnes y/o vísceras de mamíferos y positividad de IgE a alfa-gal en adultos en otros continentes como Europa (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11), Australia (12) ó Asia (13). También se han descrito en niños (14). En 2012 se publica el trabajo en que con la colaboración del autor australiano Raymond James Mullins y el grupo de la Universidad de Virginia se establece la relación entre alergia a carne roja, sensibilización a gelatina y presencia de IgE a alfa-gal (12). Parte de los pacientes referían además de reacciones con carne de mamíferos reactividad clínica con gelatina en administración intravenosa y oral. En un trabajo posterior Caponetto y colaboradores describen el caso de un paciente con episodios de anafilaxia tras toma de carne de mamíferos que presentaba mareo, dolor abdominal y diarrea con una latencia de varias horas tras la toma de golosinas que contenían gelatina de origen bovino (15). Recientemente se ha descrito asimismo la aparición de reacciones de hipersensibilidad tras la implantación de válvulas cardiacas de origen bovino y porcino en sujetos con IgE a alfa-gal (16). Presentación clínica En los casos de administración intravenosa de cetuximab (2) y coloides de gelatina de origen bovino (12) las reacciones de hipersensibilidad se presentaban de forma inmediata. Con cetuximab las reacciones oscilaban entre flushing o rash transitorio a anafilaxia, presentando los pacientes con IgE a cetuximab previa al tratamiento reacciones severas con mayor frecuencia que aquellos pacientes en los que no se objetivaba (2). Mullins y colaboradores refieren la aparición de anafilaxia con la administración intravenosa de coloides de gelatina de origen bovino previo al desarrollo de alergia a carne de mamíferos en 2 pacientes y la aparición de urticaria, broncoespasmo, hipoxia e hipotensión en una paciente con historia de anafilaxia recurrente por toma de carne de mamíferos tras la administración de gelatina intravenoso que recibió pese a llevar alerta de posible alerta a gelatina (12). Commins y colaboradores evalúan a 24 pacientes con urticaria, angioedema y/o anafilaxia sin desencadenante claro en los que tras realizar un interrogatorio detallado se constata la toma de carne de ternera, cerdo o cordero 3-6 horas antes, salvo en 2 pacientes en los que los síntomas eran más precoces. Muchas reacciones se presentaban durante la noche o despertaban a los pacientes durante el descanso nocturno (4). En descripciones posteriores se mantiene la latencia de varias horas entre la toma del alimento hasta la presentación de los síntomas, aunque en algunas series se refiere en algunos casos un inicio más precoz de los mismos (7, 9, 14). Alimento/s implicado/s: Se han descrito reacciones tras la toma de carne de ternera y de cerdo (4, 6). También se han relacionado con la toma de carnes de cordero (4), de conejo (11) y de caballo (7). Reflejando diferencias de la dieta en distintas zonas se ha relacionado con toma de canguro en Australia (12) y vísceras en Europa (7, 9). De hecho, se ha referido que algunos pacientes con anafilaxia con riñones de cerdo toleraban carne de mamíferos y otros pacientes presentaban síntomas más leves (urticaria) con la toma de carnes. Por los resultados que obtienen de ELISA inhibición los autores proponen que los riñones de cerdo y ternera contienen mayor cantidad de alfa-gal que la carne de dichos mamíferos (7). Respecto a la respuesta a gelatina oral Mullins y cols. (12) refieren reacción con la toma de postres, pero no aportan datos respecto a la latencia de los síntomas. Caponetto y colaboradores describen en un paciente mareo, dolor abdominal y diarrea de forma recurrente con una latencia de varias horas tras la toma de golosinas que contenían gelatina de origen bovino (15). Implicación de cofactores: En diversos trabajos se ha reseñado la asociación de la presentación de reacciones con la toma concomitante de AINEs, alcohol, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y/o ejercicio (7,9). Pruebas diagnósticas Pruebas diagnosticas “in vivo” PRUEBAS CUTÁNEAS Los distintos grupos de trabajo que han publicado estudios realizados en pacientes con reacciones relacionadas con alergia a alfa-gal han llevado a cabo:
Commins y colaboradores (4) constatan resultados poco concluyentes con pequeño tamaño de pápulas en pruebas en prick con extractos comerciales de carnes y también en prick-prick con carnes de mamíferos. Refieren mayor porcentaje de positividad y mayor tamaño de las pápulas observadas con pruebas en prick con “extractos frescos” elaborados por los autores y pruebas intradérmicas con extractos de carnes. Las pruebas cutáneas en prick con extractos de carnes no alcanzaban el 50% de positividad (Figura 1). En el estudio realizado en 5 pacientes residentes en Galicia se alcanzaba el 100% de positividad con prueba en prick con extracto de carne de ternera, oscilando el tamaño de las pápulas obtenido entre 4X4 mm a 12X10 mm (6). Autores franceses y de Luxemburgo obtienen un 54% de positividad en pruebas en prick-prick con riñón de cerdo y un elevado porcentaje de positividad con otras vísceras de mamíferos si bien el número de pacientes en que se realiza con los diferentes productos es reducido (7). En un estudio posterior Fischer y colaboradores refieren un 100% de positividad en prick-prick con riñón de cerdo tanto crudo como cocinado en pacientes alemanes que habían presentado al menos una reacción alérgica tras toma de riñón de cerdo (9).
Las pruebas cutáneas en prick e intradermorreacción con cetuximab alcanzan elevados
porcentajes de positividad en las distintas series en que se llevan a cabo (Figura 1). Las
pruebas intradérmicas con preparado de gelatina para administración intravenosa alcanzan
también porcentajes de positividad del 75% (12) y 85,5% (9). Morisset y colaboradores (7) realizan pruebas de provocación en 3 pacientes que habían presentado anafilaxia tras toma de riñón de cerdo con asociación a cofactores con resultado positivo en todos los casos. Administraron dosis crecientes de riñón de cerdo cocinado con dosis acumulada de 965 mg el primer día, 7 gr el segundo día y 150 gr el tercer día, con reacción en 10 minutos en una paciente y 20 minutos en las otras dos con 0,97 gr, 7 gr y 2,1 gr respectivamente. Con posterioridad Commins y colaboradores publican su experiencia con la administración en una sola dosis de 150 gr de salchichas de cerdo en 12 pacientes con urticaria tras toma de carne de mamíferos, no realizan la provocación en pacientes con historia previa de anafilaxia. La latencia en el inicio de los síntomas es mayor que la observada en el estudio anterior, superando en todos los casos los 150 minutos. Los autores refieren que el prurito, en concreto palmar, era el síntoma inicial más frecuente, con reacciones globalmente más severas que las presentadas en la exposición natural (17). Fischer y colaboradores realizan pruebas de provocación a 8 de 25 pacientes alemanes con historia previa de reacción a riñón de cerdo con resultado positivo en 7 de ellos con una media en la latencia para el inicio de los síntomas de 10 horas, en los pacientes que además tenían síntomas con carne (músculo) la latencia era menor. En los pacientes que referían tolerancia a carne de mamíferos llevan a cabo pruebas de provocación con asociación a cofactores como ácido acetilsalicílico y alcohol no presentando los pacientes reacción adversa. Dos pacientes que referían reacción con carne además de con riñón presentaron positividad de la provocación al asociar cofactores (9). En uno de ellos se había objetivado con anterioridad provocación oral positiva con golosinas que contenían gelatina al asociar ejercicio (15). Pruebas diagnósticas “in vitro” DETERMINACIÓN DE IGE ESPECÍFICA Chung y colaboradores (2) realizan la determinación de IgE específica a galactosa- alfa 1, 3 galactosa mediante una modificación del sistema CAP con fijación de estreptavidina a la fase sólida y adición posterior del antígeno biotinilado. Dicha técnica ha sido utilizada posteriormente en otros trabajos (4, 5, 6, 7, 12, 17, 18). Otros autores han utilizado una modificación del InmunoCAP con acoplamiento covalente a la fase sólida de tiroglobulina bovina, material con alto contenido en alfa-gal (9). Se ha realizado asimismo la determinación de IgE específica a alfa-gal mediante RAST (19). La frecuencia de positividad de IgE a alfa-gal en los distintos trabajos en pacientes con síntomas tras toma de carne de mamíferos oscila entre 88% y 100% (Figura 2).
La determinación de IgE específica a otros alérgenos de origen mamífero (leche, carne
de ternera, carne de cerdo, caspa de gato, epitelio de perro) en la mayoría de los casos se
ha realizado por técnica InmunoCAP. Se observa un elevado porcentaje de positividad a
estos productos (Figura 2). Se ha realizado TAB tras exposición a cetuximab con valoración de expresión de CD203c con resultado positivo en la mitad de los pacientes en los que se realizó (20) y con CD63 se observó positividad en 6 de los 10 pacientes en que el estudio fue valorable (11). Commins y colaboradores valoran la expresión de CD63 tras la realización de pruebas de exposición oral con salchichas de cerdo y observan que se producen resultados positivos con similar latencia a la de la aparición de sintomatología. No obstante se observan también resultados positivos en los sujetos control a los que administran el alimento sin presentar sintomatología. Los autores concluyen que la evolución de los niveles CD63 tras las pruebas de provocación implican que hay un retraso en la entrada de la forma relevante del antígeno en la circulación (17). Reactividad clínica a la leche de vaca En los distintos estudios en que se realiza se observa una elevada frecuencia de positividad de IgE específica a leche, mayor que la observada en pruebas cutáneas en prick en pacientes con reacción de hipersensibilidad a carne y/o vísceras de mamíferos (Figuras 1 y 2). La aparición de síntomas tras toma de leche o lácteos se ha descrito en diversos estudios con frecuencia variable y diferentes lácteos implicados. Commins y colaboradores refieren que 10 de 24 pacientes adultos con reacciones de hipersensibilidad tras toma de carne de mamíferos presentaban síntomas con leche (4). Los 2 pacientes franceses estudiados por Jacquenet y cols. toleraban leche (5). Kennedy y colaboradores en 2013 establecen que la mayoría de adultos y niños pueden mantener la toma de leche y derivados lácteos y plantean la sospecha de la implicación de la IgE específica a alfa-gal en casos de inicio de alergia a leche en niños mayores (14). Tres de los 12 pacientes con reacción de hipersensibilidad a carne de mamíferos a los que se realiza prueba de exposición con salchichas de cerdo referían también síntomas con lácteos, (concretamente helados) consistentes en ardor de estómago, dolor abdominal y diarrea con 3-4 horas de latencia (17). Uno de los 25 pacientes alemanes con reacción a riñón de cerdo tenía síntomas con leche (9). En una serie de 10 pacientes residentes en el País Vasco dos sujetos referían síntomas 2-3 horas tras la toma de yogur (11). Tres de 9 pacientes belgas referían síntomas tras la ingesta de leche (8). Reactividad clínica a derivados epidérmicos de animales
De forma similar a lo que ocurre con la leche de vaca se ha detectado con elevada
frecuencia positividad de IgE especifica a derivados epidérmicos de animales, con mayor
frecuencia con la que se objetiva positividad de pruebas cutáneas en prick con extractos
comerciales (4). Se deduce de los datos reflejados en los distintos estudios que la positividad
de IgE específica a derivados epidérmicos de animales no tiene repercusión clínica. Commins y colaboradores refieren que 3 de los 24 pacientes con reacciones de hipersensibilidad a carne de mamíferos tenían alergia clínica a gato, en los 3 casos había positividad de IgE especifica a Fel d 1 (4). En un trabajo posterior este grupo analiza la existencia de alfa-gal en el domicilio de pacientes con gato y perro, no detectando la presencia del mismo. Tampoco encuentran diferencias en los niveles de IgE especifica a alfa-gal en el grupo de pacientes con reacciones de hipersensibilidad a carnes en función de la presencia o no de mascotas en el domicilio (22). Factores relacionados con el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad a carne y vísceras de mamíferos dependientes de IgE específica a alfa-gal Distintos factores podrían tener relación con este problema alérgico. • Ingestión de alimentos de origen mamífero no primate El hecho de que la sensibilización y desarrollo de síntomas sea secundario a la ingestión de carnes y otros productos de mamíferos se descarta a la vista de la no detección de IgE especifica a alfa-gal ni reacción clínica a estos productos en pacientes y zonas donde dichos alimentos son consumidos (23). • Picadura de garrapata
El factor más frecuentemente y con mayor consistencia relacionado con este problema
es haber sufrido picaduras de garrapata (4, 6, 7, 10, 11, 14, 23). Respecto a la latencia entre
el momento en que se sufre la picadura y la aparición de síntomas con carne de mamíferos
los autores australianos que apuntan inicialmente a la relación entre el desarrollo de síntomas
con estos alimentos y este factor refieren que en 24 de 25 pacientes la exposición a
garrapata precedía el desarrollo de la alergia a carnes en 1 a 6 meses. Aunque no hacen
determinación de IgE específica a alfa-gal la latencia de la aparición de los síntomas con
carnes de mamíferos coincide con lo descrito por otros autores (24). Cuatro de 5 pacientes
residentes en Galicia referían que la picadura precedía varios meses la aparición de
síntomas con carnes, un paciente localizaba el haber sufrido la picadura 2 semanas antes
del inicio de los síntomas con carnes (6). En varios trabajos se asocia el presentar reacción
local persistente con la picadura y el desarrollo ulterior de reacciones de hipersensibilidad
a carnes de mamíferos (14, 23). Se ha relacionado además una mayor prevalencia de IgE
especifica a alfa-gal en zonas con mayor presencia de garrapatas (23). El oligosacárido galactosa alfa 1,3 galactosa tiene una gran similitud estructural con el antígeno B. En 2013 se describe que el 95% de pacientes suecos con alergia a carne de mamíferos y positividad de IgE a alfa-gal tenían un grupo sanguíneo no B (25). Esta asociación ha sido también observada en trabajos posteriores (10, 11). • Parásitos A favor de la relación entre presentar infección por parásitos y el desarrollo de IgE especifica a alfa-gal se encuentra la elevada frecuencia de IgE especifica a alfa-gal en sujetos residentes en una zona con alto nivel de parasitación de Zimbabue, no obstante no se refiere a que estos sujetos presenten síntomas con carne ni otros productos con origen en mamíferos (21). En contra de la relación con parásitos, Commins y colaboradores comunican la observación no publicada de la ausencia de IgEa alfa-gal en sueros de pacientes con infecciones documentadas por helmintos (4). No obstante, es destacable la elevada frecuencia con que se detectó IgE específica a Ascaris y a Equinococo por Nuñez y colaboradores en sus pacientes (6). • Inhalación de alérgenos de animales (perro, gato, animales de granja) Como se ha comentado anteriormente no se ha establecido una relación entre la aparición de síntomas respiratorios con mascotas y la aparición de síntomas con alimentos de origen en mamíferos dependiente de IgE a alfa-gal (4, 22) ni se ha detectado la presencia de alfa-gal en domicilios con perro y/o gato (22). Sin embargo, Morisset y colaboradores plantean a la vista de la estrecha correlación que encuentran entre IgE especifica a alfa-gal y proteínas de orina de cerdo que la inhalación de proteínas glicosiladas de la orina de mascotas podría causar la sensibilización (7). En un trabajo posterior se ha descrito la asociación entre presentar IgE positiva a alfa-gal y la presencia de mascotas en el domicilio (18). • Exposición parenteral a medicamentos con contenido en alfa-gal Mullins y colaboradores refieren que 2 pacientes presentaron anafilaxia con la administración de coloides de gelatina por vía intravenosa con anterioridad al desarrollo de síntomas con toma de carne de mamíferos (12).
En resumen, en lo que se refiere a las reacciones de hipersensibilidad a carnes y/o vísceras
de mamíferos asociada a la presencia de IgE especifica a alfa-gal a la vista de los distintos
trabajos publicado cabe destacar que se trata en general de reacciones severas. Pudiera
tratarse de una alergia pasajera, se ha descrito el caso de algunos pacientes adultos en los
que tras un tiempo sin sufrir picaduras de garrapata vuelven a tolerar carnes de mamíferos
(14). Los síntomas aparecen en general con una latencia prolongada tras la toma del alimento
implicado, se ha propuesto para explicar este hecho que la forma antigénica de alfa-gal sería
un glicolípido (17). No en todas las ocasiones en que se consume carne ni con todos los productos
alimenticios con origen en mamíferos no primates se presentan síntomas; este hecho
pudiera depender de: la forma de preparación, el diferente contenido en alfa-gal en diversos
órganos y tejidos, la cantidad de alimento ingerida y/o de la asociación de cofactores. Los
pacientes son en general alérgicos a carnes (y/o vísceras) de varias especies. En lo que se refiere a las pruebas diagnósticas, las pruebas cutáneas con extractos de carnes de mamíferos tienen menor sensibilidad que la determinación de IgE específica. Se observa positividad de IgE específica a diversos productos de origen en mamíferos (leche, carnes, derivados epidérmicos de animales). Posibles medidas para el manejo del paciente con alergia a productos derivados de mamíferos dependiente de IgE específica a alfa-gal
BIBLIOGRAFÍA
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