Conferencia Inaugural:
Eosinofilias pulmonares
Moderador: Dra. Mar Garcés. Hospital Clínico Universitario. Zaragoza.

Paciente asmática con hipereosinofilia: Un reto diagnóstico

Dra. Susana Ulloa-Levit

Residente de Alergología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza.

1. Introducción.

Las guías internacionales (1) y nacionales (2) para el manejo del asma destacan la importancia de un tratamiento eficaz para lograr y mantener el control del asma. No obstante, a pesar de la existencia de fármacos ampliamente disponibles y efectivos, así como de directrices uniformes de manejo (1), lograr el control del asma sigue siendo un desafío permanente para muchos pacientes. Estos datos indican claramente que son necesarios tratamientos alternativos, especialmente para pacientes con asma grave no controlada (3).

También es importante tener en cuenta que los diferentes fármacos actúan sobre vías patogénicas distintas. Por lo tanto, debería determinarse el perfil individual de alteraciones fisiopatológicas predominante en cada paciente para prescribir el tratamiento más adecuado en cada caso (4), ya que el reto en el tratamiento del asma reside precisamente en su heterogeneidad. El enfoque actual y futuro para el manejo del asma debe incluir la estratificación de los pacientes según el fenotipo y el endotipo, con el fin de ayudar a personalizar, a individualizar, la respuesta a los diferentes tratamientos para el asma (4).

El objetivo principal del tratamiento es lograr y mantener el control de la enfermedad lo antes posible, además de prevenir la obstrucción crónica al flujo aéreo y reducir su mortalidad. Los objetivos del tratamiento, tanto en su vertiente de controlar los síntomas diarios (dominio control actual), como prevenir las exacerbaciones y la pérdida acelerada de función pulmonar (dominio riesgo futuro), podrían alcanzarse en una gran mayoría de pacientes con un tratamiento adecuado (5, 6).

2. Agentes antimuscarínicos.

El tratamiento de mantenimiento escalonado para alcanzar el control del asma (2) incluye en la actualidad glucocorticoides inhalados (CI) o sistémicos, antagonistas de los leucotrienos, agonistas b-2 de acción prolongada (LABA), teofilina de liberación retardada y anticuerpos monoclonales anti-IgE (omalizumab).

Sin embargo, el sistema colinérgico o parasimpático constituye el mecanismo neurológico broncoconstritor e hipersecretor más importante de la vía respiratoria (7), y el bloqueo de determinados receptores muscarinicos constituye una alternativa terapéutica para reducir el aumento de la actividad parasimpática que caracteriza las principales enfermedades obstructivas pulmonares, el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Por lo tanto, los alcaloides naturales procedentes de plantas de la familia Solanaceae (Atropa belladona, Datura stramonium) representan uno de los remedios tradicionales contra el broncoespasmo, limitados sin embargo por sus efectos secundarios, especialmente los cardiovasculares. Actualmente están disponibles antimuscarinicos derivados de amonio cuaternario, de acción corta (bromuro de ipratropio), útiles en las agudizaciones junto con los b-2 agonistas de acción corta (SABA) tanto en adultos (8) como en niños (9), y de acción prolongada (bromuro de tiotropio).

Además, en pacientes con asma existe cierta incertidumbre sobre la seguridad del uso regular de LABAs (10), especialmente en asmáticos con el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el aminoácido 16 (16-Arg/Arg) en la región que codifica el ADRB2 (gen que codifica el adreno-receptor b2). Dado que la eficacia y la seguridad de los LABA en pacientes asmáticos con el haplotipo 16-Arg/Arg en ADRB2 se ha cuestionado, se han propuesto como broncodilatadores alternativos los antimuscarínicos de acción prolongada (LAMA) en pacientes en los que no se controla el asma con CI.

2.1. Agentes antimuscarínicos de acción prolongada (LAMA): Tiotropio.

El bromuro de tiotropio es un fármaco anticolinérgico aprobado para el tratamiento de la EPOC, pero por el momento no para el asma. Sin embargo, datos recientes han suscitado interés en la utilización de los anticolinérgicos, especialmente el tiotropio, en el tratamiento del asma. Un estudio publicado en 2009 (11) mostró una mejoría adicional en la función pulmonar en pacientes con asma grave cuando se añade tiotropio al tratamiento convencional. En un estudio en 138 pacientes con asma grave y función pulmonar reducida en los que se añadió tiotropio 18 μg/día se observó una mejoría del FEV1 ³15% (o 200 mL) mantenida durante al menos 8 semanas en el 33,3% de los pacientes. El análisis de regresión logística (controlado para la edad, sexo y hábito tabáquico) mostró que Arg/Gly en el codón 16 del gen ADRB2 se asoció significativamente con la respuesta al tiotropio.

Bateman y cols. (12) realizaron un estudio doble-ciego, de doble simulación, controlado con placebo, comparando la eficacia y la seguridad del tiotropio (5 μg/día administrados con Respimat) con salmeterol y placebo añadidos a un CI en pacientes asmáticos adultos con haplotipo 16-Arg/Arg y respuesta broncodilatadora positiva que no estaban bien controlados sólo con CI. Los cambios en el PEF semanal (variable principal) y los síntomas con tiotropio no fueron inferiores al salmeterol. Peters y cols. (13) realizaron un estudio de tres brazos, doble ciego, cruzado, en 210 pacientes con asma, para evaluar el efecto de la adición de tiotropio a los CI, comparado con doblar la dosis de CI (comparación primaria de superioridad) o añadir salmeterol (comparación secundaria de no inferioridad). El uso de tiotropio resultó superior, en comparación con una duplicación de la dosis de CI, como se evaluó mediante la medición del PEF matutino, con una diferencia media de 25,8 L/min y la superioridad en variables secundarias, incluyendo PEF vespertino, la proporción de días de control del asma, el FEV1 prebroncodilatador, y las puntuaciones diarias de síntomas. La adición de tiotropio tampoco fue inferior a la adición de salmeterol para todos los resultados evaluados y aumentó el FEV1 prebroncodilatador más que con salmeterol. En resumen, cuando se añade a un CI, el tiotropio mejora los síntomas y la función pulmonar en pacientes con asma mal controlada, y sus efectos parecen ser equivalentes a los que se obtienen con la adición de salmeterol.

Estos estudios indican que el tiotropio puede ser considerado como un medicamento de mantenimiento para los pacientes con asma que no están bien controlados con CI. Estudios farmacogenómicos deben aclarar si los pacientes con asma con ciertos SNPs pueden beneficiarse más de un LABA o de un fármaco anticolinérgico de acción prolongada añadidos a los CI.

También se ha evaluado si el tiotropio podría ser un broncodilatador eficaz en los pacientes con asma grave que permanecen sintomáticos y con obstrucción a pesar del tratamiento máximo recomendado con la combinación de CI y LABA. Kerstjens y cols. (14) compararon, en un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado, con tres periodos de tratamiento de 8 semanas, la eficacia y seguridad de 2 dosis de tiotropio (5 y 10 mg al día administrada a través del inhalador Respimat) con placebo como terapia aditiva en pacientes con asma grave no controlada a pesar del tratamiento de mantenimiento con al menos dosis altas de CI más un LABA. La variable principal fue el FEV1 máximo al final de cada período de tratamiento. De los 107 pacientes asignados al azar 100 completaron todas las fases. El FEV1 máximo fue significativamente mayor con 5 μg y 10 μg de tiotropio que con placebo, mientras que no hubo diferencia significativa entre estas dosis. Los valores domiciliarios del PEF fueron mayores con ambas dosis de tiotropio. No hubo diferencias significativas en estado de salud relacionado con el asma o los síntomas. Los eventos adversos fueron similares entre los grupos, a excepción de la sequedad en la boca, que fue más común con 10 μg de tiotropio. Este estudio muestra que la adición de tiotropio una vez al día para el tratamiento del asma, además de CI a dosis altas más LABA, mejora significativamente la función pulmonar a lo largo de 24 horas en pacientes con asma grave persistente no bien controlada.

Posteriormente, Kerstjens y cols.(15) han valorado la influencia del tratamiento añadido con tiotropio sobre las exacerbaciones, un marcador importante, como es bien conocido, del control del asma. Ellos han encontrado que en pacientes con asma mal controlada a pesar del tratamiento con una combinación de GCI/LABA, la adición de tiotropio aumentaba significativamente el tiempo hasta la primera exacerbación grave y proporcionaba una broncodilatación adicional modesta y sostenida (véase también la Tabla 1).

Tal como se reseñaba en la introducción la importancia de determinar el fenotipo, se ha demostrado que el tiotropio es mas efectivo en los asmáticos fumadores o no fumadores tratados con dosis medias-altas de CI si el fenotipo inflamatorio del esputo es no-eosinofílico (16). También su efecto broncodilatador aditivo resulta lógico en los pacientes con el fenotipo mixto asma-EPOC (8).

2.2. Agentes antimuscarínicos de acción prolongada (LAMA): Aclidinio.

El bromuro de aclidinio (Eklira Genuair® / Bretaris Genuair®) es un LAMA inhalado, aprobado en Europa y EEUU como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para los pacientes adultos con EPOC (21, 22). Igual que el tiotropio, con el que comparte una estructura de amonio cuaternario (ver Figura 1), muestra un un perfil de selectividad peculiar por los receptores muscarinicos M3 y M2(8). Sin embargo, su vida media sobre los M3 es mas corta (29 horas), el comienzo de la acción mas rápido que el tiotropio, una metabolización mas rápida en el plasma y por lo tanto menos efectos sistémicos (8, 18). No esta aprobado para el asma, pero hay varios estudios que demuestran que, igual que el tiotropio, los efectos benéficos del aclidinio van mas allá de la broncodilatación en un modelo murino de asma (23), y muy probablemente antes o después comenzara a ser utilizado en el asma.

2.3. Nuevos broncodilatadores y nuevas combinaciones. La triple terapia.

Puesto que la terapia combinada con CI y LABA es la opción terapéutica habitual para el tratamiento del asma, hay gran interés en el desarrollo de combinaciones de administración una vez al día, en el intento de simplificar el tratamiento y mejorar el cumplimiento terapéutico(24), reto alcanzable gracias a los nuevos CI, como ciclesonida, furoato de mometasona y furoato de fluticasona, y a la aparicion de nuevos ultra-LABA (indacaterol, carmoterol, milvaterol, vilanterol, olodaterol), que pueden ser administrados en una sola dosis diaria. Actualmente nuevas terapias combinadas, como indacaterol y QAE 397 (un nuevo corticosteroide en fase II para el tratamiento del asma en régimen de una vez al día (24), o vilanterol/ fluticasona etc (3) se están probando. También se han desarrollado y están en ensayos clínicos de fase II-III varias combinaciones LABA-LAMA para el tratamiento de la EPOC: Tiotropio/olodaterol, aclidinium/ formoterol etc (22). Sin embargo, el uso de algunos de estos medicamentos en el asma se esta investigando (véase también la Tabla 2).

Cuando se habla de la triple asociación, se hace referencia a corticoide inhalado, beta-2 agonista y anticolinérgico por vía inhalatoria, y, fundamentalmente, a fármacos de acción prolongada (LABA-LAMA-CI). La posibilidad de asociar estos tres fármacos puede contribuir a un control mayor de los síntomas y mejorar la calidad de vida, así como también a una disminución de las agudizaciones. Hay varios estudios clínicos en la EPOC: Fluticasona/ salmeterol/ tiotropio, Budesónida/ formoterol/ tiotropio (25). La primera triple combinación Formoterol/ tiotropio/ ciclesonida (Triohale®, Cipla) ya esta disponible en la India(26), y su probable eficacia en el asma esta pendiente de comprobar en ensayos clínicos futuros.

3. Conclusiones.

La combinación SABA/ bromuro de ipratropio es la mejor opción para conseguir el control de las exacerbaciones asmáticas tanto en adultos como en niños (8, 9). Fuera del episodio agudo, los LAMA resultan útiles para alcanzar y mantener el control del asma en distintas circunstancias (18): asma de origen psicógeno, broncoespasmo desencadenado por betabloqueantes, asma grave no controlada, asma con limitación fija al flujo aéreo, fenotipo mixto asma-EPOC, asma no eosinofílica, asmáticos graves con la variante Arg/Gly en el codón 16 del gen ADRB2(11).

El uso de anticolinergicos para la patología obstructiva de la vía aérea (asma, EPOC) esta aumentando últimamente. Asistimos al desarrollo de nuevas moléculas y de nuevas combinaciones muy prometedoras en cuanto a eficacia, seguridad y posología.

4. Bibliografía

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